Home MALATTIE MALATTIE DEL SANGUE La sindrome di Evans

La sindrome di Evans

La sindrome di Evans (EVA) è stata descritta per la prima volta da Evans nel 1951 ed è definita come la comparsa concomitante o sequenziale di trombocitopenia immunitaria (TPI) e anemia emolitica autoimmune (AIHA). L’anemia da EVA è un’AIHA dovuta agli anticorpi caldi che di solito sono di isotipo IgG, eccezionalmente IgA, escludendo quindi le agglutinine fredde. Anche la neutropenia autoimmune (AIN) può essere parte dell’EVA, che si verifica nel 15% dei casi negli adulti e nel 20% nei bambini.

Epidemiologia

La conoscenza dell’epidemiologia dell’EVA negli adulti è stata affinata da un recente studio nazionale in Danimarca che riportava 242 pazienti gestiti negli ultimi 40 anni. La rarità della malattia è stata confermata da un’incidenza annuale di 1,8 / milione di persone-anno e una prevalenza annua di 21 / milioni di persone. Quando si considera la citopenia autoimmune isolata (AIC), l’EVA rappresenta lo 0,3–7% di AIHA e il 2–2,7% di TPI. Negli adulti AIC insorgono contemporaneamente nel 30-57%, mentre l’ITP precede l’AIHA nel 27-44%. Il ritardo medio tra le diverse AIC è di 3 anni, ma è molto variabile. L’EVA viene spesso diagnosticata tra il 5 ° e il 6 ° decennio con una leggera predominanza femminile (51–60%) e in più dell’80% corre un decorso cronico (> 1 anno), con ricadute multiple.

È importante sottolineare che l’EVA è associata (secondaria) a un’altra malattia nel 27-50% dei casi, in particolare neoplasie ematologiche e lupus eritematoso sistemico (LES) negli adulti. Nei bambini, anche la sindrome di Evans è una situazione rara, come riportato in un recente studio nazionale danese basato sulla popolazione che ha identificato 159 AIC tra cui 21 erano EVA, tra il 1981 e il 2015 nei bambini di età inferiore ai 13 anni. L’incidenza era passata da 0,5 / milione di anni-persona tra il 1981 e il 1990, a 1,2 per milione di anni-persona tra il 2006 e il 2015. Anche la prevalenza ha mostrato un netto aumento, da 6,7 per milione di persone nel 1990 a 19,3 per milione nel 2015 Pertanto, l’incidenza e la prevalenza nei bambini sono abbastanza simili a quelle negli adulti. Nei bambini, la sindrome rappresenta l’11,7% dell’AIHA isolata e lo 0,7% di TPI isolata.

Diagnosi Clinica

La diagnosi di EVA si basa sulla diagnosi concomitante o sequenziale di AIC, ma il ritardo tra la comparsa di AIC non è un fattore limitante. AIHA si sospetta in caso di anemia (emoglobina <11g/dL per la femmina e <12g/dL per il maschio) associata a reticolocitosi e con marcatori di emolisi, ovvero, LDH elevata, aptoglobina bassa e bilirubina indiretta elevata, con un test diretto dell’antiglobulina (DAT) per IgG con o senza complemento (C3d). La TPI rimane una diagnosi di sospetta esclusione in caso di trombocitopenia a rapida insorgenza non correlata a malattie del fegato (cirrosi e ipertensione portale), splenomegalia (tumori ematologici, malattia di Gaucher), trombocitopenia farmaco-correlata, deficit di midollo osseo (sindromi mielodisplastiche, tumori ematologici) o trombocitopenia ereditaria.

A causa della mancanza di specificità o sensibilità dei diversi test, il rilevamento e l’identificazione degli anticorpi antipiastrinici non è ancora raccomandato nella pratica di routine e dovrebbe essere limitato ai casi difficili. Tuttavia, quando si utilizza il test diretto per l’immobilizzazione delle piastrine con anticorpi monoclonali (MAIPA), sono state riportate una sensibilità e una specificità fino all’81% e al 98%, rendendo questa tecnica attraente per la procedura di diagnosi. Si sospetta AIN quando si affronta una conta dei neutrofili <1,5 G / L, dopo l’esclusione di altre cause di neutropenia:

  • neutropenia indotta da farmaci;
  • infezioni virali come citomegalovirus (CMV), virus di Epstein Barr (EBV), virus dell’immunodeficienza umana (HIV), parvovirus B19 e influenza;
  • sindrome mielodisplastica (o pre-leucemia) poiché non esiste un test specifico per la sua diagnosi.

Gli anticorpi antineutrofili sono abbastanza difficili da determinare nella pratica clinica poiché i test non sono stati ancora standardizzati. Quando vengono rilevati anticorpi antineutrofili, di solito prendono di mira il recettore gamma Fc (FcγR), in particolare CD16 (FcγRIII) e più raramente CD32 (FcγRII) o il recettore del complemento 1 (CD35).

Associazioni secondarie

Neoplasie ematologiche

È stato riportato che l’EVA è associata a linfoma non Hodgkin (NHL) nel 7% di una coorte di 68 ES adulti, rappresentando quindi il 15% dell’EVA secondaria, che è in linea con la coorte nazionale danese che ha mostrato che Evans secondaria dovuto a neoplasie ematologiche rappresentano il 21% dei casi totali. La leucemia linfocitica cronica (LLC) è il tumore maligno linfoproliferativo più frequente associato all’AIC, che si è verificata fino al 25% dei casi. EVA è stata segnalata fino al 2,9% di una coorte di pazienti con LLC, una frequenza che è inferiore all’AIHA isolata (7,3%) e all’ITP isolata (3,7%).

Nella metà dei casi, l’AIC si è verificata contemporaneamente e nel 25% dei casi è stata diagnosticata in concomitanza con LLC. L’età media alla diagnosi era di 66 anni e il 60% dei pazienti era di sesso maschile. È interessante notare che non c’era differenza per quanto riguarda lo stadio demografico e Binet tra i pazienti con o senza ES. Tuttavia, i pazienti con EVA presentavano più frequentemente marcatori di prognosi sfavorevole, come una maggiore espressione di ZAP-70 (79% contro 50%), eIGHV (86% contro 41%) e mutazione TP53 (33% contro 5%) che partecipano alla riduzione della loro sopravvivenza globale.

Disturbi autoimmuni (AID)

L’AID è stato segnalato nel 18,2% di una coorte di adulti EVA. Il lupus eritematoso sistemico (LES) è l’AID associato più frequentemente come riportato nella più ampia coorte pubblicata fino ad oggi, inclusi 68 casi: tra i 34 (50%) EVA secondari, 14 (20%) avevano un AID che era LES in 10 (14 %), gli altri affetti da morbo di Sjogren o sindrome da antifosfolipidi (2 per ciascuno). L’associazione di EVA e SLE è stata studiata specificamente in una coorte cinese di oltre 5000 pazienti.  L’EVA è stata identificata solo in 27 pazienti, rappresentando così lo 0,47% dei pazienti.

L’AIC si è verificata in modo sequenziale in più della metà dei casi, con una diagnosi di LES eseguita da una mediana di 3 anni dopo l’inizio dell’AIC, EVA e LES sono state diagnosticate contemporaneamente solo nel 30%. Il fenotipo dei pazienti con LES con EVA era diverso, con meno nefrite da lupus, più fotosensibilità e un aumento policlonale più frequente di IgG rispetto ai pazienti con LES senza EVA. Un’altra coorte di 953 pazienti con LES brasiliano ha riportato risultati diversi con il 2,7% dei pazienti con EVA e una diagnosi simultanea nella maggior parte dei casi (92%). Come previsto, EVA associata a LES si è verificata preferenzialmente nelle donne (90%).

Infezioni

Pochi articoli hanno riportato sull’associazione dell’EVA con varie infezioni virali (virus dell’epatite C (HCV), virus di Epstein Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) e virus della varicella zoster (VZV)) che dovrebbe essere esclusa anche se questa situazione sembra raro. Più recentemente, anche il SARS-CoV-2 è stata segnalato come potenziale causa di EVA. A causa della loro potenziale associazione con l’EVA, devono essere presi in considerazione test sierologici virali specifici e / o PCR del sangue per EBV e CMV quando l’esame clinico è indicativo o in caso di linfocitosi atipica sullo striscio di sangue. Inoltre, è necessario eseguire test per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), l’HCV e il virus dell’epatite B (HBV) per prevenire la riattivazione o la progressione incontrollata dell’infezione durante la terapia immunosoppressiva.

Immunodeficienze primarie (PID)

Anche se la PID è più spesso diagnosticata nei bambini con EVA, dovrebbe essere presa in considerazione anche negli adulti quando la presentazione clinica è suggestiva (consanguineità, storia familiare di AIC o PID, infezioni ricorrenti, linfoma, ipo-gammaglobulinemia o iper-gammaglobulinemia policlonale. A causa del miglioramento permanente della conoscenza delle malattie genetiche, è possibile che casi di EVA non classificati siano associati a nuove mutazioni genetiche in futuro. Pertanto, i medici che gestiscono pazienti che hanno sviluppato EVA durante l’infanzia dovrebbero controllare questi PID se non lo hanno fatto in precedenza. Eva potrebbe raramente rivelare una Immunodeficienza Primitiva nei giovani adulti, la deficienza di variabili immunitarie comuni (CVID) e, in misura minore, la sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) è la PID più frequente associata all’AIC.

Diagnosi differenziale

Microangiopatie trombotiche

Le microangiopatie trombotiche (TMA) rappresentano malattie rare con una prognosi devastante senza trattamento. Le TMA sono caratterizzate da aggregazione piastrinica nel microcircolo, che porta a trombocitopenia, distruzione meccanica dei globuli rossi e vari scompensi d’organo a seconda della sede della trombosi. La trombocitopenia associata a emolisi meccanica e schistociti sullo striscio di sangue sono i segni distintivi della malattia. Tuttavia, in una coorte di 423 pazienti con porpora trombotica trombocitopenica (TTP), è stato dimostrato che la TTP potrebbe essere diagnosticata erroneamente come AIC fino al 20%. L’assenza o un basso livello di schistociti sullo striscio di sangue alla presentazione iniziale e un DAT debole e positivo erano responsabili di tale trappola.

Sindromi mielodisplastiche

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono responsabili della citopenia che può interessare più lignaggi, in particolare RBC e piastrine. Eva è facilmente esclusa poiché l’anemia non è rigenerativa e si possono osservare caratteristiche displastiche sullo striscio di sangue. L’aspirazione del midollo osseo per l’esame citologico e il cariotipo confermeranno la diagnosi di MDS. In caso di emolisi associata a MDS, l’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) dovrebbe essere esclusa mediante citometria a flusso poiché i cloni EPN sono stati osservati nell’1–2% delle MDS. Eva è stata insolitamente associata a MDS nei casi clinici. Nella più ampia coorte di 68 casi segnalati da Michel et al., solo 2 pazienti hanno successivamente sviluppato MDS.

Emoglobinuria parossistica notturna

L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una rara insufficienza del midollo osseo acquisita dovuta a mutazione somatica in PIGA, uno dei geni coinvolti nella biosintesi dell’ancora del glicosilfosfatidilinositolo (GPI). Gli inibitori del complemento CD55 e CD59 sono entrambe proteine ​​ancorate a GPI che sono carenti durante la EPN, portando così all’attivazione del complemento sulla superficie dei globuli rossi e alla loro emolisi. Poiché la EPN può essere associata ad anemia aplastica, i pazienti possono anche presentare altra citopenia che può indurre in errore la diagnosi di EVA.

Tuttavia, durante la EPN, la TDA è negativa e quando è associata anemia aplastica, la conta dei reticolociti è inferiore a quella osservata durante l’AIHA isolata. La diagnosi di EPN viene confermata mediante citometria a flusso utilizzando uno specifico reagente (aerolisina fluorescente, FLAER) che si lega al GPI e consente la determinazione del deficit. L’aspirazione e la biopsia del midollo osseo sono di interesse e mostrano un midollo osseo povero di cellule in caso di anemia aplastica associata. I corticosteroidi sono scarsamente efficienti durante la EPN, il cui trattamento si basa su inibitori del complemento come eculizumab e trapianto di midollo osseo in caso di anemia aplastica associata.

Terapia medica

Terapie di prima linea: corticosteroidi

I corticosteroidi rappresentano la terapia cardine, utilizzati alla dose giornaliera di 1 mg/kg di prednisone. La durata del trattamento è determinata dall’AIC: 3-4 settimane con una interruzione brutale o una rapida riduzione nell’arco di una settimana per la trombocitopenia e una lenta riduzione nell’arco di sei mesi per l’anemia da EVA. Dosaggi più elevati di prednisone (fino a 1,5 mg/kg) sono stati proposti per gestire l’AIHA e per estensione l’anemia da EVA; tuttavia, a causa dei loro effetti collaterali, i corticosteroidi non dovrebbero essere usati per più di 3-4 settimane a questo dosaggio e una terapia di seconda linea dovrebbe essere rapidamente considerata nei pazienti che non rispondono.

In casi gravi, in particolare situazioni pericolose per la vita, possono essere necessari boli di metilprednisolone (fino a 15 mg/kg/giorno). I tassi di risposta iniziale raggiungono l’80%, ma il tasso di remissione a un anno dopo l’assunzione di corticosteroidi in monoterapia è basso per ITP isolato (20-30%) e per AIHA isolato (33%). È importante sottolineare che, a causa del meccanismo autoimmune responsabile della neutropenia da ES, i corticosteroidi e gli immunosoppressori non dovrebbero essere considerati una controindicazione nella neutropenia da EVA. Il desametasone (40 mg/die per 4 giorni) è stato utilizzato per la PTI isolata, determinando una risposta più rapida ma una risposta a lungo termine simile rispetto al prednisone, meglio valutato utilizzando un punteggio di sanguinamento.

Le immunoglobuine endovena (IVIg) vengono solitamente utilizzate a 1 g / kg il giorno 1 e potrebbero essere ripetute il giorno 3 se la conta piastrinica rimane ancora bassa. Le IVIg possono essere utilizzate esclusivamente come terapia di prima linea quando gli steroidi sono controindicati o inefficaci. In altri casi, sono associati a corticosteroidi che consentono un aumento più rapido della conta piastrinica. Da segnalare, le IVIg rappresentano solo una terapia di emergenza che non modifica la storia naturale della malattia.

Supporto trasfusionale

In caso di anemia sintomatica, sono necessarie trasfusioni di globuli rossi. La sfida durante l’anemia isolata da AIHA e ES è quella di non eliminare alloanticorpi che possono essere mascherati da autoanticorpi, in particolare nei pazienti che sono stati precedentemente trasfusi o nelle donne in gravidanza. Poiché gli autoanticorpi di solito portano alla pan-agglutinazione dei globuli rossi prendendo di mira antigeni ampiamente espressi su globuli rossi come glicoforina, banda proteica 3 e Rhesus, sono necessarie tecniche specifiche per smascherare potenziali alloanticorpi. La profondità dell’anemia può limitare questa procedura complicando l’ottenimento di una quantità sufficiente di globuli rossi.

La trasfusione di piastrine non è raccomandata durante la PTI isolata e per estensione durante la trombocitopenia da EVA, a causa della breve emivita delle piastrine dopo la trasfusione e del fatto che non migliora i risvolti nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, le trasfusioni di piastrine sono necessarie in caso di sanguinamenti pericolosi per la vita, in associazione con farmaci immunomodulatori, corticosteroidi e in particolare IVIg.

Terapie di seconda linea

Rituximab

Il rituximab è un farmaco di scelta poiché la sua efficacia è stata chiaramente dimostrata sia nell’AIHA isolato, con un tasso di risposta del 75% a 1 anno di follow-up che nell’ITP isolato, con un tasso di risposta iniziale nel 60% e remissioni a lungo termine nel 30%. Il tasso di risposta iniziale al rituximab è stato dell’82%, che è sceso al 64% a un anno di follow-up. I dati relativi all’uso di rituximab nell’EVA secondaria sono scarsi. Uno studio ha valutato specificamente rituximab nell’AIC associata a LES in 71 pazienti, tra i quali 11 avevano sindrome di Evans. Una risposta complessiva a rituximab è stata ottenuta nel 60% dei casi, inferiore a quella osservata nei casi di AIHA isolata o TPI isolata associata a LES, rispettivamente dell’87,5 e del 91%. Una risposta completa è stata ottenuta nel 50% dei casi con sindrome di Evans, rispetto al 75 e al 57% rispettivamente.

Splenectomia

La splenectomia è un trattamento efficace sia della TPI isolato che dell’AIHA isolato, che porta a tassi di risposta rispettivamente dell’88% (66% di risposta completa) e del 70% (40% di risposta completa). I dati relativi alla splenectomia nell’EVA derivano da piccole serie che mostrano tassi di risposta abbastanza simili a quelli osservati nell’AIC isolata con un tasso di risposta iniziale del 78-85%, con una risposta a lungo termine compresa tra il 42 e il 62%. La splenectomia dovrebbe essere evitata in caso di ALPS e dovrebbe essere sconsigliata per i pazienti con LES, soprattutto se hanno anticorpi antifosfolipidi positivi. Immunosoppressori

Come nell’AIC isolata, nell’EVA sono stati utilizzati vari immunosoppressori, principalmente prima della disponibilità di rituximab. Sono stati utilizzati ciclofosfamide, azatioprina, ciclosporina o micofenolato, solitamente in associazione con corticosteroidi, e hanno consentito una risposta nel 50-100%. Al giorno d’oggi, dovrebbero essere limitati ai pazienti che non hanno risposto a corticosteroidi, rituximab e splenectomia. In caso di ALPS, sia la splenectomia che il rituximab dovrebbero essere evitati a causa dell’aumentato rischio di complicanze infettive. In una coorte di 30 bambini con AIC refrattaria, sirolimus sembra essere di grande interesse in quanto supportato da un tasso di risposta del 100% (12/12) nei pazienti ALPS. È interessante notare che sirolimus ha anche innescato una risposta abbastanza buona (55,5%, 10/18) nei restanti pazienti con AIC refrattaria non dovuta ad ALPS, tra i quali metà degli otto pazienti con EVA ha ottenuto una risposta.

Agenti stimolanti del midollo osseo

L’efficienza degli agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-RA) in EVA è supportata solo da case report. I TPO-RA hanno chiaramente dimostrato la loro efficienza nella TPI isolato, con un tasso di risposta del 70-80%. Tuttavia, sono associati ad un aumento del rischio di trombosi, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare, sindrome da antifosfolipidi, sottoposti a splenectomia o in terapia con corticosteroidi o IVIg. Considerando il rischio intrinseco di trombosi durante AIHA isolato, TPO-RA deve quindi essere considerato con cautela nei pazienti con EVA ed emolisi attiva, ma può essere utile per la gestione della trombocitopenia attiva grave senza anemia simultanea.

Terapia anticoagulante

È ormai chiaramente stabilito che l’AIHA isolata aumenta il rischio di trombosi, soprattutto quando la malattia è attiva, con un aumento di 7,5 volte durante i tre mesi successivi alla diagnosi. Anche se non esistono linee guida chiare sulla profilassi anticoagulante durante AIHA isolati, gli esperti raccomandano di considerare la tromboprofilassi per i pazienti in fase attiva della malattia, tenendo conto dei loro fattori di rischio generali per eventi trombosi venose.

Gestione delle complicanze emolitiche

I dati relativi alla gestione dell’emolisi pericolosa per la vita sono scarsi, in particolare in caso di Sindrome di Evans, e le raccomandazioni si basano su AIHA isolati. A causa del ritardo nell’efficacia dei farmaci immunomodulatori utilizzati per gestire l’anemia isolata da AIHA e, per estensione, da EVA, le trasfusioni di globuli rossi rimangono essenziali per evitare una grave ipossiemia. Poiché gli alloanticorpi possono rappresentare fino al 30% dei pazienti con AIHA precedentemente trasfusi o che hanno avuto una gravidanza, in situazioni di emergenza, si raccomanda di trasfondere sangue ABO, Rhesus e K.

Si raccomandano alte dosi di metilprednisolone come accennato in precedenza per la TPI, sulla base delle raccomandazioni degli esperti. Anche il rituximab deve essere eseguito il prima possibile per abbreviare il periodo pericoloso per la vita. Nonostante i pochi dati riguardanti l’efficacia dell’IVIg in AIHA isolati, con una risposta osservata in un terzo dei pazienti, può essere discusso in questa specifica situazione di emergenza. Per rimuovere gli autoanticorpi patogeni, è stata utilizzata la plasmaferesi ma con risultati contraddittori in AIHA isolati gravi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Provan, D.; Arnold, D.M et al. Blood Adv. 2019; 3:3780.

Neunert C, Terrell, DR et al. Blood Adv. 2019; 3:3829–66.

Fattizzo B, Barcellini W. Frontiers Oncol. 2019; 9:1435.

Porcelijn L, Huiskes E et al. Br J Haematol. 2018; 182:423.

Hansen DL, Moller S et al. Am J Hematol. 2019, 94:1081.

Newburger PE. HAS Hematol Educ Program 2016; 2016:38.

Zhang L, Wu X, Wang L et al. Medicine 2016; 95, e3279.

Carli G, Visco C et al. Annals Hematol. 2016; 95:863–870.

Wei Y, Ji XB, Wang YW et al. Blood 2016; 127:296–302.

Mithoowani S et al. Lancet Haematol. 2016; 3:e489–e496.

Barcellini W, Fattizzo B et al. Blood 2014; 124:2930–2936.

Youinou P, Jamin C et al. Autoimmun Rev. 2014; 13:574–576.

Birgens H. Frederiksen H et al. Br J Haematol. 2013; 163:393.

Costallat GL, Appenzeller S et al. J Bone Spine 2012; 79:362.

Moncharmont P et al. Hematology 2007; 12:587–589.

Michel, M.; Chanet, V et al. Blood 2009; 114:3167–3172.

Michel M et al. Medicine (Baltimore) 2004, 83, 254–263.

Lucas, G, Rogers S et al. Transfusion 2002; 42:462–46.

Godeau B, Chevret S et al. Lancet 2002; 359:23–29.

Evans RS et al. AMA Arch Intern Med. 1951; 87:48–65.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

ARTICOLI PIU' LETTI