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Infezione da herpes genitale (virus HSV-2)

Introduzione

L’herpes genitale può essere causato dal virus herpes simplex di tipo 1 o di tipo 2 e si manifesta come infezione primaria o ricorrente. Più comunemente, la replicazione virale si verifica nel tessuto epiteliale e stabilisce la dormienza nei neuroni sensoriali, riattivandosi periodicamente come lesioni ricorrenti localizzate. Rimane una delle più comuni infezioni a trasmissione sessuale (STI) ma continua ad essere sottovalutata, vista la vaga presentazione dei suoi sintomi. Oltre a fornire al lettore le conoscenze di base del patogeno e della presentazione clinica dell’herpes genitale, questo articolo di revisione discute aspetti importanti della diagnostica di laboratorio, della terapia antivirale e della profilassi.

Il virus Herpes simplex di tipo 2 (HSV-2) continua a essere un’infezione comune, che colpisce circa il 22% degli adulti dai 12 anni in su, rappresentando 45 milioni di adulti solo negli Stati Uniti. Mentre l’HSV-1 colpisce spesso la regione periorale e può essere noto per causare lesioni genitali, l’HSV-2 è più comunemente considerato quando i pazienti presentano lesioni genitali. Nonostante ciò, la maggior parte dei focolai dell’infezione si presenterà con sintomi aspecifici come prurito genitale, irritazione ed escoriazioni, che possono ritardare la diagnosi e il trattamento. Di conseguenza, può verificarsi un’ulteriore esposizione a individui non infetti.

Eziologia dell’herpes genitale

I fattori di rischio per l’acquisizione dell’infezione da HSV-2 ruotano attorno all’esposizione diretta ai fluidi (cioè la saliva) da un individuo sieropositivo contenente prodotti virali più spesso durante i rapporti sessuali. L’HSV-2 si trasmette principalmente attraverso i rapporti sessuali, attribuendosi al suo aumento predominante a partire dalla pubertà. A causa della sua bassa stabilità al di fuori del corpo, l’HSV può rimanere infettivo solo per giorni su superfici umide. Pertanto le modalità di trasmissione diverse dal rapporto sessuale sono spesso insignificanti. Le infezioni da HSV primarie e ricorrenti nelle donne in gravidanza possono portare alla trasmissione intrauterina e alla conseguente infezione congenita da HSV.

Epidemiologia

L’herpes genitale rimane una delle infezioni a trasmissione sessuale (STI) più comuni. Mentre la maggior parte dei casi è dovuta all’HSV-2, sono stati riscontrati casi rari ma in aumento a causa del virus dell’herpes simplex di tipo 1 (HSV-1). La modalità principale di trasmissione di HSV-1 e HSV-2 è tramite il contatto diretto delle lesioni aperte. Il 16% dei pazienti di età compresa tra 14 e 49 anni è stato segnalato come sieropositivo per HSV-2 dal 2005 al 2010. Gli anticorpi anti-HSV-2 sono spesso presenti al momento della pubertà e la loro presenza è spesso correlata al grado di attività sessuale di quell’individuo. È stato segnalato che sono state infettate più donne che uomini e, come previsto, la prevalenza aumenta con un numero crescente di partner sessuali. Circa l’85-90% delle infezioni non sono riconosciute e rimangono non diagnosticate. Negli Stati Uniti, l’HSV2 rimane una delle cause più comuni di ulcere genitali e, a livello internazionale, vengono segnalati più di 23 milioni di nuovi casi ogni anno.

Herpes genitale primario

Le infezioni genitali primarie da HSV-1 e HSV-2 sono generalmente asintomatiche. Le caratteristiche cliniche classiche consistono in lesioni della pelle maculare o papulare e delle mucose che si verificano ca. 4-7 giorni dopo il contatto sessuale; questi progrediscono in vescicole, pustole e ulcere e possono durare fino a 3 settimane. I sintomi tipici includono anche dolore, in particolare gonfiore infiammatorio doloroso della vulva nelle donne, bruciore e disuria. Linfoadenopatia, febbre e cervicite (nelle donne) / proctite (negli uomini) sono sintomi associati relativamente comuni. L’herpes genitale può manifestarsi in modo atipico, in particolare nel tratto genitale femminile, rendendo la diagnosi clinica molto più difficile. I segni di lesioni da herpes della cervice sono relativamente comuni in assenza di sintomi, mentre le manifestazioni uretrali sono spesso associate a gravi problemi di minzione.

Herpes genitale ricorrente

Dopo l’eruzione primaria il virus stabilisce una latenza permanente nei gangli neuronali sensoriali; in caso di infezione genitale primaria sono coinvolti principalmente i ganglio sacrali. Da qui il virus può riattivarsi, provocando infezioni ricorrenti. La riattivazione virale è comune in presenza di predisposizione immunogenetica, sebbene le riattivazioni diminuiscano con l’aumentare dell’età. Numerosi fattori fisiologici e ambientali come febbre, luce UV, mestruazioni, stress o traumi possono funzionare come trigger. Le riattivazioni virali endogene possono manifestarsi come herpes genitale ricorrente. Le recidive si verificano in quasi tutte le persone che soffrono di herpes genitale primario sintomatico dovuto all’HSV-2, in un terzo dei pazienti frequentemente (almeno 6 volte l’anno). Le infezioni genitali ricorrenti da HSV-1 si verificano cinque volte meno comunemente. Le recidive si presentano quasi sempre inizialmente con sintomi prodromici come sintomi nevralgici, disestesia o dolore da dermatoma lombosacrale 1-2 giorni prima che scoppino lesioni cutanee e mucose. Rispetto all’infezione primaria, i sintomi di recidiva sono molto meno gravi e il decorso clinico più breve.

Diffusione del virus

Le persone con herpes genitale clinicamente manifesto / apparente e le persone che perdono l’HSV in modo asintomatico possono trasmettere il virus ai loro partner sessuali. Ciò si verifica quasi sempre tramite il contatto diretto durante il rapporto sessuale. Negli ultimi anni è stata segnalata una maggiore incidenza di infezione genitale primaria da HSV-1 negli Stati Uniti, in particolare tra adolescenti e giovani adulti. Questo molto probabilmente può essere attribuito al sesso orale, che è più comunemente praticato in questa fascia di età. A causa della sua bassa stabilità ambientale, l’HSV-2 può rimanere infettivo solo per un periodo di giorni su superfici umide. Si può quindi presumere con un alto livello di certezza che quando viene mantenuta la normale igiene (inclusa l’igiene corporea), le modalità di trasmissione diverse dal rapporto sessuale non svolgono un ruolo significativo. La trasmissione virale intrauterina e perinatale sono le eccezioni.

Sia l’infezione primaria che quella ricorrente da HSV nelle donne in gravidanza possono provocare la trasmissione virale intrauterina e l’infezione congenita da HSV, sebbene l’incidenza sia bassa, appena il 5% di tutte le infezioni da HSV nei neonati. Le conseguenze cliniche dell’infezione fetale descritta includono l’aborto, il feto morto o altre manifestazioni congenite che di solito includono lesioni della pelle e degli occhi e / o sintomi neurologici. Il rischio più elevato di infezione fetale si verifica durante le prime 20 settimane di gravidanza e con infezione primaria da HSV-2 materna. La trasmissione virale al bambino attraverso il tratto genitale della madre durante il travaglio è considerata la causa più comune di infezione neonatale da HSV; di queste infezioni il 70-85% è causato da HSV-2. L’incidenza negli Stati Uniti è stimata da 5 a 31 per 100.000 nati vivi con una prognosi peggiore per l’infezione da HSV-2 rispetto a HSV-1. Non ci sono dati disponibili sull’incidenza dell’infezione neonatale da HSV in Germania.

Il rischio più alto è con l’infezione da HSV primaria materna perinatale, tuttavia la maggior parte delle infezioni neonatali si verificano intorno alla nascita in presenza di diffusione virale asintomatica del tratto genitale. La malattia si manifesta come infezione localizzata della pelle, degli occhi e delle mucose, infezione del SNC o sistemica disseminata

Fisiopatologia

L’HSV-2 viene trasmesso attraverso il contatto diretto delle sezioni in un individuo sieropositivo che sta attivamente diffondendo il virus. Il virus colpisce preferenzialmente la pelle e le mucose con il virus che invade le cellule epiteliali all’esposizione iniziale e alla fine si replica a livello intracellulare in quel sito. Dopo che l’esposizione iniziale e i sintomi si sono risolti, in media in 10-14 giorni, il virus rimane dormiente nella guaina periassonale dei nervi sensoriali dei gangli trigemino, cervicale, lombosacrale o autonomo. In questi luoghi, la replicazione virale è spesso controllata dal sistema immunitario del paziente e rimane in uno stato dormiente solo per reagire più tardi nella vita. Quando si verifica la riattivazione, il virus viaggia attraverso i nervi sensoriali fino a raggiungere i siti mucocutanei dove avviene la replicazione e conduce a gruppi vescicolari nel sito dermatologico di quel neurone sensoriale.

Istopatologia

All’esame di prelievi bioptici, le presentazioni istologiche di HSV-2 includono la presenza di densi infiltrati linfoidi con linfociti atipici. La diagnosi viene spesso fatta sulla base dell’esame clinico, ma se viene eseguita l’analisi patologica, è coerente con infiltrati densi e profondi di linfociti in prossimità delle strutture annessiali insieme a singoli cheratinociti necrotici. Quando si osserva la superficie delle cellule, è comune vedere il gonfiore epidermico e l’acantolisi, che porta alla classica vescicolatura osservata all’esame clinico.

Anamnesi e sintomi clinici

I sintomi genitali sono comunemente osservati nelle cure primarie ambulatoriali, nonostante molti non abbiano una diagnosi chiara. L’HSV-2, in particolare, può presentarsi come infezione primaria con ulcere genitali dolorose, piaghe, croste, linfoadenopatia dolorosa e disuria. Le caratteristiche classiche sono delle lesioni della pelle maculare o papulare e delle mucose che progrediscono in vescicole e pustole che spesso durano fino a 3 settimane. Le lesioni genitali possono essere particolarmente dolorose, portando a gonfiore della vulva nelle donne, dolore bruciante e disuria. È importante notare che l’HSV-2 non si presenta tipicamente con ulcere indolori. I sintomi sistemici possono includere febbre, mal di testa e malessere e sono spesso dovuti a viremia concomitante, che è stata segnalata fino al 24% dei pazienti in uno studio.

Diagnosi laboratoristica

La diagnosi di laboratorio dell’infezione genitale acuta da HSV o della diffusione asintomatica del virus viene effettuata tramite rilevamento virale diretto. Il metodo di scelta è la dimostrazione dei genomi virali nei tamponi della pelle o delle mucose utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR). Il contenuto delle vescicole fornisce il miglior materiale di tampone. Il campione deve essere inviato in soluzione salina fisiologica o terreno di trasporto virale. In presenza di complicazioni che coinvolgono altri organi, si deve prendere in considerazione l’esame di liquori, campioni di tessuto, lavaggio broncoalveolare, liquido amniotico, liquido intraoculare, siero o sangue EDTA.

Il test PCR dovrebbe essere in grado di distinguere tra HSV-1 e HSV-2 e vengono utilizzati vari test interni e kit disponibili in commercio. La sensibilità della PCR è indicata a ≥ 98% indipendentemente dal metodo qualitativo o quantitativo utilizzato, la specificità quasi al 100%. Considerando questi dati e la ridotta stabilità del DNA virale quando i campioni vengono conservati per alcuni giorni a temperature superiori a 20 ° C, una PCR negativa non esclude affatto del tutto l’infezione da HSV. Le attuali linee guida raccomandano quindi di iniziare il trattamento antivirale quando i sintomi tipici dell’herpes genitale sono presenti indipendentemente dai risultati di laboratorio. In alternativa, l’infezione genitale acuta da HSV o la diffusione virale asintomatica possono essere diagnosticate coltivando il virus in colture di tessuti, per cui la tipizzazione degli isolati virali viene eseguita mediante immunofluorescenza utilizzando appropriati anticorpi monoclonali specifici per sierotipo HSV marcati con fluoresceina.

L’isolamento del virus è un metodo sensibile per rilevare l’HSV poiché sia ​​HSV-1 che HSV-2 crescono bene in vari tipi di cellule, come fibroblasti embrionali umani diploidi o cellule Vero permanenti e cellule HEp-2. Tuttavia, in considerazione della sua maggiore sensibilità, la PCR è giustamente considerata il gold standard della diagnosi in molti laboratori. L’isolamento del virus continua ad essere raccomandato come metodo alternativo per la diagnosi dell’herpes genitale. La rilevazione diretta dell’antigene HSV mediante test di immunofluorescenza disponibili in commercio è un metodo di diagnosi comunemente usato ed economico che fornisce risultati entro poche ore; sensibilità e specificità sono tuttavia limitate.

Diagnosi differenziale

Le condizioni ulcerative genitali infettive da distinguere dall’HSV2 sono la sifilide, il linfogranuloma venereo, il granuloma inguinale, il morbo di Crohn, la sindrome di Behçet e la psoriasi L’infezione genitale da HSV-2 è associata ad un aumentato rischio di infezione da HIV. Di conseguenza, tieni presente che il test per l’infezione da HIV può alterare il trattamento dell’HSV-2.

Prognosi

Non esiste una cura per l’HSV-2, l’identificazione precoce dei sintomi e l’istituzione tempestiva della farmacoterapia possono portare alla soppressione precoce della replicazione virale. L’astinenza durante la diffusione virale nota può ridurre il rischio di trasmissione a un partner sieronegativo. I virus dell’herpes come famiglia sono responsabili di una significativa morbilità neurologica e, sfortunatamente, l’HSV-2 persiste nell’individuo sieropositivo per tutta la vita.

Complicanze

È noto che l’infezione genitale da HSV-2 è associata ad un aumentato rischio di infezione da HIV. Di conseguenza, tieni presente che il test per l’infezione da HIV può alterare il trattamento dell’HSV-2. L’HSV-2 non trattato può causare meningite; tuttavia, qualsiasi parte del sistema nervoso può essere influenzata da questo virus.

La meningite asettica si manifesta nel 36% delle donne e nel 13% degli uomini portando al ricovero di una percentuale di persone infette. Durante il prodromo dell’herpes genitale e dell’eruzione erpetica, come discusso sopra, gli individui affetti possono manifestare sintomi più sistemici come mal di testa, rigidità del collo e febbre di basso grado. Tali sintomi dovrebbero portare a una puntura lombare immediata con un’analisi del liquido cerebrospinale, che spesso rivela una linfocitosi. Sebbene il CSF possa essere inviato per la coltura virale, la PCR è la modalità diagnostica consigliata.

Necrosi retinica acuta: si presenta con occhi rossi unilaterali o bilaterali, dolore periorbitale e acuità visiva compromessa. L’esame rivela episclerite o sclerite e necrosi con distacco di retina. Può verificarsi con meningoencefalite da HSV-2.

Trattamento medico

La gestione dell’herpes genitale è incentrata sulla prevenzione della sua trasmissione e sulla soppressione della diffusione virale attraverso la terapia antivirale e la consulenza sul rischio di trasmissione sessuale.

Trattamento primario

Le infezioni primarie con lesioni multiple ulcerative si risolveranno dopo circa 19 giorni, indipendentemente dagli interventi di trattamento. I trattamenti vengono generalmente classificati come primari o non primari. L’infezione primaria si verifica quando l’individuo sta vivendo il primo focolaio (in precedenza sieronegativo per HSV). Secondario (o non primario) si riferisce a un’infezione in un paziente con immunità preesistente. Il trattamento è simile per entrambe le popolazioni di pazienti.

Gli agenti antiherpes includono quelli che agiscono come inibitori della DNA-polimerasi virale e inibitori dell’analogo-polimerasi pirofosfato (l’unico è il foscarnet). Il cardine della terapia rimane l’aciclovir, che ha attività antivirale contro tutti gli herpesvirus e clinicamente approvato per il trattamento e la soppressione di HSV e VZV. Altri trattamenti includono penciclovir (che è più spesso usato come terapia topica per HSV labiale) e famciclovir. I farmaci standard di prima linea includono aciclovir, valaciclovir e famciclovir. L’azione antivirale specifica di questi analoghi nucleosidici aciclici si basa sulla loro fosforilazione in forma monofosfato da parte della timidina chinasi (TK), l’enzima chiave di HSV-1 e HSV-2, con successiva fosforilazione tramite forma di-trifosfato da parte di enzimi cellulari.

Gli analoghi nucleosidici del trifosfato inibiscono e fissano la DNA polimerasi virale essendo incorporati nella catena del DNA in crescita come substrati enzimatici “falsi”. Nel caso di aciclovir / valaciclovir questo porta alla terminazione della catena, poiché mancano i gruppi idrossilici nella posizione 3′, che sono essenziali per un ulteriore collegamento. Il famciclovir può essere incorporato nella catena del DNA in crescita.

  • Aciclovir: disponibile in formulazioni topiche, orali e EV. La formulazione orale ha una biodisponibilità piuttosto scarsa, che è stata migliorata con il valaciclovir (vedi sotto). I benefici dell’aciclovir includono il suo basso profilo di effetti collaterali, che gli consente di essere tollerato per lunghi periodi. Il trattamento soppressivo con aciclovir può prevenire o ritardare fino all’80% delle recidive, riducendo così la diffusione di oltre il 90%. Gli effetti indesiderati segnalati includono tossicità renale e neutropenia se somministrati a dosi elevate. Data la sua cronicità di utilizzo, è stata segnalata resistenza nei pazienti immunocompromessi e in quelli immunocompetenti che assumono aciclovir come terapia soppressiva per l’herpes genitale.

Herpes genitale primario: 3 compresse da 400 mg PO al giorno per 7-10 giorni

Herpes genitale primario grave: 3 x 5 mg / kg EV al giorno per 5-7 giorni

Herpes genitale ricorrente (meno di 5-6 episodi / anno): 2 x 800 mg PO al giorno per 5 giorni

Profilassi: 2 x 400 mg PO al giorno per 6 mesi.

  • Valacyclovir è un’altra opzione di formulazione attraente per i pazienti

Herpes genitale primario: 2 compresse da 500 mg PO al giorno per 7-10 giorni

Herpes genitale ricorrente (meno di 5-6 episodi / anno): 2 x 500 mg PO al giorno per 3 giorni o 1 x compressa da 1000 mg al giorno per 5 giorni

Profilassi: 1 x 500 mg PO al giorno per 6 mesi

Trattamenti all’orizzonte

Poiché i pazienti cercano trattamenti alternativi con un profilo di effetti collaterali inferiore, gli oli essenziali sono stati al centro dell’interesse. L’HSV ha dimostrato la suscettibilità a molti oli essenziali e ai loro costituenti sia attraverso l’attività virucida diretta sia attraverso l’inibizione della replicazione intracellulare. L’olio di menta piperita per uso topico è stato studiato per la sua componente virucida, con attività antivirale riportata al 99% dopo solo 3 ore di esposizione. La definizione di utilizzo e attività, tuttavia, era che l’olio di menta piperita fosse efficace solo contro il virus prima dell’assorbimento nella cellula ospite. Di conseguenza, può essere di particolare beneficio da un trattamento soppressivo cronico piuttosto che da sintomi post-infettivi. Altri oli che hanno dimostrato di avere effetti antivirali contro l’HSV includono l’olio dell’albero del thè australiano e l’olio di eucalipto.

Vaccinazioni

I vaccini anti-HSV sono in fase di studio per ridurre la gravità dei sintomi e per accelerare la guarigione delle lesioni visibili. Inoltre, riducendo la dispersione, la gravità può essere ridotta, come è stato visto con la vaccinazione contro la varicella-zoster. Nessun vaccino attuale è disponibile per l’HSV. Studi randomizzati controllati con placebo su vaccini adiuvanti della subunità proteica HSV-2 e mutanti vivi attenuati della delezione di HSV-2 negli esseri umani non hanno prodotto risultati sufficientemente convincenti da giustificare la licenza di un vaccino.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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