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L’anemia a cellule falciformi (Falcemia; Drepanocitosi)

La drepanocitosi o malattia a cellule falciformi; SCD) comprende un gruppo di disturbi caratterizzati dalla presenza di almeno un allele dell’emoglobina S (HbS; p.Glu6Val in HBB) e una seconda variante patogena dell’HBB con conseguente anormale polimerizzazione dell’emoglobina. HbS/S (omozigote p.Glu6Val in HBB) rappresenta il 60-70% dei casi di drepanocitosi negli Stati Uniti. Altre forme derivano dalla coineredità di HbS con altre varianti anormali della catena β-globina, le forme più comuni sono la malattia falciforme-emoglobina C (HbS/C) e due tipi di falassemia β falciforme (HbS/β+ talassemia e HbS/β°-talassemia); forme più rare derivano dalla coeredità di altre varianti di Hb come D-Punjab, O-Arab ed E.

Prevalenza

L’allele HbS è comune nelle persone di origine africana, mediterranea, mediorientale e indiana e nelle persone dei Caraibi e in parti dell’America centrale e meridionale, ma può essere trovato in individui di qualsiasi origine etnica. Tra gli afroamericani, la prevalenza del tratto falciforme (Hb A / S) è di circa il 10%, con conseguente nascita di circa 1100 bambini con SCD (Hb S / S) all’anno negli Stati Uniti. Circa uno su 300-500 afroamericani nati negli Stati Uniti ha SCD; si stima che più di 100.000 individui abbiano SCD (Hb S / S). La prevalenza degli alleli HBB associati alla SCD è ancora più alta in altre parti del mondo. In molte regioni dell’Africa, la prevalenza della variante patogena HbS (p.Glu6Val) è del 25% -35%, con una stima di 15 milioni di africani affetti da SCD e 200-300.000 nati affetti all’anno in tutto il mondo. La SCD rappresenta fino al 16% dei decessi di bambini di età inferiore ai cinque anni in Africa occidentale

Patogenesi

HBB codifica per la catena β dell’emoglobina. La normale proteina eterotetramerica emoglobina A (HbA) comprende due catene α dell’emoglobina, due catene β dell’emoglobina e quattro frazioni eme. L’emoglobina falciforme (HbS) risulta specificatamente dalla sostituzione di p.Glu6Val. Nell’emoglobina falciforme deossigenata, un’interazione tra p.Val6 e le regioni complementari su molecole adiacenti provoca la formazione di polimeri molecolari insolubili altamente ordinati che aggregano e distorcono la forma dei globuli rossi, rendendoli fragili e scarsamente deformabili, aumentando l’aderenza a l’endotelio. Questo può portare a veno-occlusione, diminuzione della perfusione tissutale e ischemia. Sebbene si ritenga che questo sia il difetto prossimo che porta a diversi aspetti della malattia clinica, vi è una crescente consapevolezza che nella SCD sono coinvolti più percorsi fisiopatologici.

L’emoglobina polimerizzata è anche dannosa per la membrana dei globuli rossi, con conseguente disidratazione cellulare, danno ossidativo e maggiore aderenza alle cellule endoteliali ed emolisi cronica. Altri fattori che contribuiscono alla fisiopatologia dell’anemia falciforme includono: leucocitosi (con conseguente aumento della produzione di citochine dannose e flusso sanguigno alterato), anomalie della coagulazione e regolazione vascolare anormale. Il risultato netto di queste anomalie è la riduzione della durata della vita dei globuli rossi o emolisi e occlusione vascolare intermittente e uno stato di infiammazione cronica.

Caratteristiche cliniche

L’anemia falciforme (SCD) è caratterizzata da eventi vaso-occlusivi intermittenti e anemia emolitica cronica. Gli eventi vaso-occlusivi provocano un’ischemia tissutale che porta a dolore acuto e cronico, nonché danni agli organi che possono influenzare qualsiasi sistema d’organo, comprese ossa, milza, fegato, cervello, polmoni, reni e articolazioni. La dattilite (dolore e / o gonfiore delle mani o dei piedi) è spesso la prima manifestazione di SCD. Nei bambini, la milza può gonfiarsi di cellule del sangue in un “sequestro splenico”.

La milza è particolarmente vulnerabile all’infarto e la maggior parte degli individui con SCD che non sono in terapia con idrossiurea o trasfusioni diventa funzionalmente asplenica nella prima infanzia, aumentando il rischio di alcuni tipi di infezioni batteriche. La sindrome toracica acuta è una delle principali cause di mortalità nella SCD. L’emolisi cronica può provocare vari gradi di anemia, ittero, colelitiasi e ritardata crescita e maturazione sessuale. Gli individui con i più alti tassi di emolisi sono predisposti a ipertensione arteriosa polmonare, priapismo e ulcere alle gambe, ma possono essere relativamente protetti dal dolore vaso-occlusivo.

Descrizione clinica

Le manifestazioni cliniche dell’anemia falciforme (SCD) derivano da episodi intermittenti di occlusione microvascolare che portano a ischemia tissutale / danno da riperfusione e emolisi cronica, che contribuiscono entrambi alla disfunzione multiorgano. La gravità delle manifestazioni della malattia varia, anche negli individui con le stesse varianti patogene dell’HBB.

Gli eventi vaso-occlusivi sono associati a danni da ischemia / riperfusione ai tessuti che portano a dolore e lesioni acute o croniche che colpiscono qualsiasi sistema d’organo. Le ossa / midollo, milza, fegato, cervello, polmoni, reni e articolazioni sono spesso interessati. I marcatori biologici associati a questo “fenotipo vaso-occlusivo” includono quanto segue:

  • Una conta leucocitaria più elevata
  • Un livello HbF inferiore
  • Età avanzata
  • Tratto alfa talassemico coesistente
  • Sovraccarico di ferro (secondario alle trasfusioni)
  • Resistenza al flusso del vaso correlata alla deossigenazione

Diagnosi clinica

La diagnosi di SCD è stabilita identificando quantità significative di HbS con o senza un’ulteriore variante anormale della catena β-globina mediante test dell’emoglobina o identificando varianti patogene HBB bialleliche in cui almeno un allele è la variante patogena p.Glu6Val (es. omozigote p.Glu6Val; p.Glu6Val e una seconda variante patogena HBB) sui test genetici molecolari. L’emoglobina fetale (HbF) è normalmente l’emoglobina predominante nei neonati e diminuisce durante il primo anno di vita.

L’emolisi cronica è associata ad anemia cronica e disfunzione vascolare. Gli individui con i più alti tassi di emolisi sono a maggior rischio di sviluppare ipertensione arteriosa polmonare, priapismo e ulcere alle gambe. I marcatori biologici per questo “fenotipo emolitico” includono: livelli plasmatici elevati di lattato deidrogenasi (LDH), un basso livello di emoglobina e un alto numero di reticolociti

Complicazioni legate ad eventi vaso-occlusivi

  • Gli episodi di dolore vaso-occlusivo sono la causa più frequente di morbilità ricorrente negli individui con SCD e rappresentano la maggior parte dei ricoveri ospedalieri correlati a SCD, nonché le assenze scolastiche e lavorative. La vaso-occlusione è dovuta ad aggregati multicellulari che bloccano il flusso sanguigno nei piccoli vasi sanguigni, privando i tessuti a valle di nutrienti e ossigeno, con conseguente ischemia tissutale e morte dei tessuti nei letti vascolari interessati. Vaso-occlusione e danni ai tessuti ischemici causano un dolore lancinante. I bambini piccoli si lamentano più spesso di dolore alle estremità, mentre gli individui più anziani sperimentano più comunemente dolore alla testa, al torace, all’addome e alla schiena.
  • La dattilite (dolore e / o gonfiore delle mani o dei piedi) è spesso la prima manifestazione di SCD e si verifica nei neonati e nei bambini. I dorsa delle estremità sono più spesso coinvolti; possono essere coinvolte una o tutte e quattro le estremità. Sebbene le conseguenze immediate siano rare, la dattilite è stata implicata come fattore di rischio per una malattia grave.
  • Sequestro splenico e infarto. Il sequestro splenico si verifica nel 10-30% dei bambini con SCD, più comunemente tra i sei mesi ei tre anni, e può seguire una malattia febbrile. Il sequestro splenico è caratterizzato da un ingrossamento acuto della milza con emoglobina> 2 g / dL al di sotto del valore basale dell’individuo colpito. Può anche essere presente trombocitopenia da lieve a moderata. I bambini con sequestro splenico possono manifestare dolore addominale, nausea, vomito, letargia o irritabilità. Può essere necessaria una trasfusione di sangue poiché un grave sequestro splenico può progredire rapidamente fino a shock e morte. Episodi ricorrenti (o episodi acuti di difficile gestione) possono richiedere la splenectomia. Storicamente la maggior parte dei bambini con Hb S / S o S / β ° -talassemia avrà una milza disfunzionale entro il primo anno di vita e completo autoinfarto e atrofia a causa dell’ischemia della milza entro i cinque anni, sebbene questa storia naturale possa essere alterato da idrossiurea e terapia trasfusionale cronica. Questa disfunzione splenica contribuisce all’aumento del rischio di sepsi e infezione.
  • Infezione. I bambini piccoli con SCD e disfunzione splenica sono ad alto rischio di setticemia e meningite a causa di batteri incapsulati tra cui la polmonite da streptococco, la meningidite da Neisseria e l’influenza di Haemophilus. I programmi di vaccinazione e la profilassi della penicillina hanno ridotto in modo significativo l’incidenza di queste infezioni.
  • Gli individui con SCD sono anche a maggior rischio di altre infezioni come l’osteomielite causata da Staphylococcus aureus o altri organismi come le specie Salmonella. Gli agenti infettivi implicati nella sindrome toracica acuta includono Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Streptococcus pneumoniae, oltre ai virus. Il parvovirus rimane un’importante causa di crisi aplastica.

La sindrome toracica acuta (ACS) è un processo complesso che può derivare da molteplici eziologie diverse. L’ACS è una delle principali cause di mortalità. Sebbene la definizione vari in letteratura, la diagnosi viene tipicamente fatta dalla presenza di un nuovo infltrato polmonare alla radiografia del torace in una soggetto falcemico. Questo è spesso in presenza di sintomi del tratto respiratorio, dolore toracico, ipossiemia e / o febbre. L’ACS si sviluppa spesso nel contesto di un episodio vaso-occlusivo o con altre manifestazioni acute, spesso dopo due o tre giorni di grave dolore vaso-occlusivo. L’ACS può progredire rapidamente (da diverse ore a giorni) fino a richiedere intubazione e supporto ventilatorio meccanico. È indicato un alto indice di sospetto: i segni e sintomi di presentazione possono essere molto variabili e gli individui affetti possono sottoporsi a un normale esame fisico iniziale. Molteplici eziologie (ad esempio, emboli grassi da infarti del midollo osseo, polmonite, infarto polmonare, embolo polmonare), spesso allo stesso tempo, possono portare alla sindrome toracica acuta.

Le complicanze neurologiche nella falcemia comprendono ictus, infarti cerebrali silenti, emorragia cerebrale, anomalie del flusso sanguigno cerebrale inclusa la malattia di Moyamoya e malattia microvascolare cerebrale. Fino al 50% degli individui con falcemia manifesterà un certo grado di malattia cerebrovascolare entro i 14 anni di età.

  • Gli ictus ischemici, la maggior parte delle volte riscontrati nei bambini e negli anziani, sono tra le manifestazioni più catastrofiche della falcemia. I segni e sintomi di presentazione comuni includono: emiparesi, monoparesi, convulsioni, afasia o disfasia, paralisi dei nervi cranici e cambiamenti dello stato mentale. Gli ictus evidenti si verificano in ben l’11% dei bambini con SCD, con il picco di insorgenza tra i due ei nove anni. Gli ictus ricorrenti si verificano nel 50% -70% degli individui affetti entro tre anni dal primo evento. La terapia trasfusionale istituita dopo l’ictus iniziale riduce significativamente questo rischio. Il restringimento dei vasi cerebrali è un fattore di rischio per l’ictus e l’elevata velocità del flusso sul Doppler transcranico (TCD) identifica la maggior parte dei bambini ad alto rischio, consentendo l’intervento prima dello sviluppo dell’ictus.
  • Gli infarti cerebrali silenziosi (SCI) si verificano in circa il 22% -35% degli individui con falcemia. Gli infarti cerebrali silenziosi sono lesioni identificate in studi di imaging cerebrale senza sintomi neurologici focali noti; tuttavia, tali lesioni possono essere associate a deficit neurocognitivi e ad un aumentato rischio di ictus manifesto. Quindi, un “infarto silenzioso” non dovrebbe essere considerato come una condizione clinicamente insignificante. La stenosi arteriosa cerebrale è nota per essere un fattore di rischio per LM, ma non è sempre riflessa dall’aumento delle velocità del TCD a causa di molteplici variabili, che influenzano le velocità dei singoli vasi. Inoltre, l’accuratezza delle misurazioni del TCD nel dimostrare la stenosi intracranica non è stata stabilita con certezza. È in fase di studio l’utilizzo di metodi per identificare l’aumento del rischio di ictus dovuto a LM, come la RM / MRA.

Complicazioni legate all’emolisi. Una sindrome da iperemolisi caratterizzata da un LDH elevato, un basso livello di emoglobina e una bassa conta dei reticolociti è associata a ulcere delle gambe, priapismo, ipertensione arteriosa polmonare, ipertensione sistemica e attivazione piastrinica. Altre conseguenze dell’emolisi includono: anemia cronica, ittero, predisposizione alla crisi aplastica e colelitiasi. Mentre quelli con i più alti tassi di emolisi possono sperimentare meno episodi di dolore, il tasso di mortalità complessivo per questo gruppo di individui può essere più alto.

La crisi aplastica è l’interruzione temporanea della produzione di globuli rossi, tipicamente dovuta all’infezione da parvovirus umano B19 nei bambini, con conseguente anemia acuta e potenzialmente pericolosa per la vita. I globuli rossi falciformi sopravvivono solo per circa 7-12 giorni, rispetto a 100-120 giorni per i globuli rossi normali. Pertanto, l’infezione da parvovirus B19, che può interrompere la produzione di globuli rossi per otto-dieci giorni, può provocare un calo del livello di emoglobina di 1g/dL al giorno, portando a livelli pericolosi per la vita in individui con SCD che possono richiedere trasfusioni di globuli rossi.

Ipertensione polmonare. L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) colpisce circa il 6-35% degli adulti con falcemia e può avere conseguenze profonde. Sebbene una proporzione simile di bambini con falcemia abbia la PAH diagnosticata mediante ecocardiografia, la PAH non sembra essere associata agli stessi esiti disastrosi degli adulti.

Caratteristiche di laboratorio

  • Anemia normocitica
  • Cellule falciformi, globuli rossi nucleati, cellule bersaglio e altri globuli rossi anormali su striscio di sangue periferico; I corpi di Howell-Jolly indicano iposplenismo
  • Presenza di emoglobina S (HbS) in un test dell’emoglobina (ad es. cromatografia liquida ad alta prestazione [HPLC], focalizzazione isoelettrica, elettroforesi su acetato di cellulosa, elettroforesi su agar citrato) con assenza o quantità ridotta di HbA.

Gestione

Trattamento delle manifestazioni: la gestione degli episodi di dolore comprende idratazione, agenti antinfiammatori e farmaci antidolorifici. Gli episodi di dolore vengono inoltre gestiti con un approccio multiplo (ad es. calore, massaggio, distrazione, agopuntura, biofeedback, autoipnosi). La febbre e la sospetta infezione vengono trattate in modo appropriato antibiotici. Complicanze pericolose per la vita o gravi (ad es. Sindrome toracica acuta grave, crisi aplastica e ictus) sono spesso trattate con trasfusioni di globuli rossi. La splenectomia può essere necessaria per il sequestro splenico. Il priapismo grave può richiedere aspirazione e irrigazione.

Prevenzione delle manifestazioni primarie: mantenere l’idratazione ed evitare gli estremi climatici. Trasfusione cronica di globuli rossi in bambini a rischio di ictus e soggetti con ipertensione polmonare, insufficienza renale cronica, sindrome toracica acuta ricorrente e grave danno d’organo.

Opzioni terapeutiche

L’idrossiurea è il farmaco principale impiegato per decenni per tenere sotto controllo la malattia. Può ridurre la frequenza e la gravità dei processi vaso-occlusivi, ridurre il fabbisogno trasfusionale e aumentare la durata della vita. È stato dimostrato che la terapia con idrossiurea è sicura da usare nei bambini di appena nove mesi senza diminuzione della funzione immunitaria. Ora è fortemente raccomandato che ogni individuo con S / S e S / β0-talassemia di età pari o superiore a nove mesi riceva un trattamento con idrossiurea. Questo inizio precoce riduce gli eventi clinici. Inoltre, l’uso di idrossiurea è stato associato a una diminuzione dei costi sanitari.

La glutammina (Endari) ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2017 per la prevenzione delle complicanze acute in individui di età pari o superiore a cinque anni con falcemia, sia con idrossiurea che senza. A causa delle sue proprietà antiossidanti e dell’attività in vitro, la glutammina è stata a lungo considerata un potenziale beneficio nel trattamento della falcemia. E’ pubblicato uno studio clinico multicentrico controllato con placebo che suggerisce che l’uso cronico di glutammina orale può ridurre la frequenza degli episodi legati al dolore a cellule falciformi.

Modificanti dell’affinità dell’ossigeno per l’emoglobina

Nel 2019 sono stati approvati crizanlizumab (Adakveo) e Voxelotor (Oxbryta). Crizanlizumab, un anticorpo monoclonale, riduce la frequenza dei VOC dolorosi prendendo di mira la P-selectina, che è implicata nell’adesione endoteliale patologica degli eritrociti falciformi e dei leucociti.

Voxelotor è il primo composto anti-falcizzante derivato da aldeidi aromatiche approvato per la falcemia che mira alla polimerizzazione dell’HbS aumentando l’affinità dell’ossigeno per l’emoglobina. Il lavoro di base per questo approccio terapeutico è iniziato negli anni ’70 ed è stato promosso dal nostro gruppo e da altri con i composti naturali e non tossici vanillina e 5-HMF, fornendo la prova di principio e la tabella di marcia per i moderni farmaci aldeidici aromatici candidati. L’efficacia clinica di Voxelotor per il trattamento della SCD si basa sull’aumento dei livelli di emoglobina e sulla ridotta emolisi nei pazienti.

Il trapianto di cellule staminali da un donatore sano o da un donatore con tratto falciforme può essere curativo in individui con falcemia e mentre il numero di trapianti di pari età continua ad aumentare, c’è una rapida evoluzione nell’uso di donatori alternativi. I bambini con falcemia sottoposti a trapianto di cellule staminali utilizzando un donatore di pari livello possono aspettarsi una possibilità di guarigione del 92% con una sopravvivenza complessiva del 95%. Questi risultati fenomenali sono bilanciati da potenziali conseguenze a lungo termine, tra cui la malattia cronica contro l’ospite e l’infertilità.

C’è ora un dibattito su chi dovrebbe essere trapiantato e quando. Il trapianto con un fratello corrispondente all’inizio della vita può sovvertire una vita di complicazioni debilitanti e diminuzione della funzione dell’organo terminale – quest’ultima rende il trapianto in età avanzata più difficile. In particolare, i fornitori di servizi pediatrici possono preoccuparsi eccessivamente dei rischi del trapianto, pur non apprezzando l’elevata morbilità delle manifestazioni di anemia falciforme in età adulta. Tuttavia, i benefici comparativi a lungo termine delle cure di supporto (inclusa l’idrossiurea e i miglioramenti nella gestione delle cellule falciformi) rispetto al trapianto non sono ancora noti.

Immunizzazioni. La somministrazione preventiva dei vaccini è essenziale. I medici devono seguire il programma di vaccinazione raccomandato per gli individui funzionalmente asplenici, che include vaccini aggiuntivi come il vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente e un programma modificato per i vaccini meningococcici. Le persone con malattia falciforme sono considerate prioritarie per il vaccino contro l’influenza annuale.

Integrazione alimentare

Si dovrebbe considerare l’integrazione di acido folico, zinco, ferro e vitamina B6 per supportare la maggiore sintesi dei globuli rossi secondaria all’elevato turnover dei globuli rossi nella cellula falciforme.

Sovraccarico di ferro

Gli individui che ricevono trasfusioni profilattiche e croniche sono a rischio di sovraccarico di ferro e devono essere monitorati attentamente, inizialmente monitorando la quantità di sangue trasfuso e monitorando la concentrazione di ferritina sierica. Quelli con esposizioni elevate o sovraccarico di ferro documentato dovrebbero avere una valutazione dell’accumulo di ferro negli organi. Con la sua crescente disponibilità e sicurezza e la capacità di valutare il ferro in più organi evitando al contempo errori di campionamento, la valutazione quantitativa con la risonanza magnetica sta sostituendo sempre più la biopsia. La natura non invasiva del monitoraggio del sovraccarico di ferro tramite risonanza magnetica o SQUID ha portato a miglioramenti significativi nei risultati degli individui con sovraccarico di ferro. La terapia chelante del ferro sia orale che sottocutanea è raccomandata per coloro che presentano un deposito di ferro nei tessuti eccessivo documentato. Sono in uso corrente il deferasirox e deferoxamina

Prevenzione delle complicanze secondarie: educazione aggressiva sulla gestione delle febbri; antibiotici profilattici, compresa la penicillina nei bambini; immunizzazioni; integrazione di acido folico; e terapia chelante del ferro per quelli con sovraccarico di ferro. Sorveglianza: valutazione medica e sociale completa periodica, valutazione della salute mentale e neurocognitiva e cure dentistiche di routine. Conta annuale di emocromo e reticolociti, valutazione dello stato del ferro, test di funzionalità epatica e renale, analisi delle urine, LDH e livello di vitamina D. Doppler transcranico annuale per determinare il rischio di ictus in tutti i bambini con HbS/S e HbS/β°-talassemia e valutazione oftalmologica in tutti i disturbi falciformi. Ci dovrebbe essere una soglia bassa per valutare il danno d’organo, inclusi radiografia del torace, ECG, ecografia addominale e sovraccarico di ferro. A causa dell’elevata frequenza e gravità delle complicanze cardiopolmonari, dovrebbe esserci una soglia particolarmente bassa per ottenere un ecocardiogramma, test di funzionalità polmonare e studio del sonno in individui di qualsiasi età con problemi cardiaci o polmonari.

Trattamento delle manifestazioni

È necessaria un’assistenza completa per tutta la vita per ridurre al minimo la morbilità, ridurre la mortalità precoce e massimizzare la qualità della vita.

L’istruzione di genitori, tutori e persone affette è la pietra angolare dell’assistenza:

  • Le famiglie devono apprezzare l’importanza delle visite di mantenimento della salute di routine, dei farmaci profilattici e dell’intervento precoce per le complicanze acute e croniche.
  • I segni premonitori di una malattia acuta come febbre, sintomi respiratori, pallore, letargia, ingrossamento della milza e cambiamenti neurologici devono essere riesaminati regolarmente e devono includere l’istruzione per l’individuo affetto, come appropriato per lo sviluppo.
  • Un approccio sistematico alla gestione del dolore dovrebbe essere riesaminato regolarmente. Ciò include l’identificazione e l’inversione di fattori scatenanti comuni per il dolore a cellule falciformi (e la distinzione da altre eziologie del dolore), l’idratazione, il calore, la deambulazione, la distrazione e altre manovre di comfort. L’inizio dei FANS e l’uso appropriato degli oppiacei dovrebbero essere riesaminati.
  • Tutte le famiglie dovrebbero disporre di un piano per l’accesso 24 ore su 24 a una struttura medica in grado di fornire una valutazione e un trattamento urgenti di malattie acute come febbre, sindrome toracica acuta, sequestro della milza e ictus.
  • Alle famiglie dovrebbero essere forniti i valori di laboratorio di base (stato stazionario) a scopo di confronto, poiché i valori cambiano durante la malattia acuta.

Terapie in sperimentazione

Dopo decenni di lenti progressi nel campo, il riconoscimento della pletora di percorsi che modulano la gravità della falcemia ha portato a una vasta gamma di agenti terapeutici che vengono studiati Alcuni esempi che enfatizzano la vasta gamma di percorsi e agenti coinvolti sono elencati di seguito. Il campo sta cambiando rapidamente.

Prevenzione della polimerizzazione HbS. L’emoglobina S polimerizza nella conformazione T (tesa) associata alla deossigenazione, ma non nella conformazione R (rilassata) associata all’ossigenazione. Pertanto, piccole molecole che bloccano lo stato T o stabilizzano lo stato R vengono valutate negli studi clinici.

Modifica delle risposte infiammatorie. Regadenoson è un agonista del recettore A2A dell’adenosina che modifica l’attività delle cellule killer naturali e ha mostrato benefici in modelli animali. È stato valutato in uno studio di Fase I ed è in corso una sperimentazione clinica di Fase II.

Terapie antiossidanti. Sono allo studio molteplici antiossidanti. Uno, la glutammina, è un fattore chiave nel determinare lo stato di bue rosso dei globuli rossi e il suo livello è stato un indicatore della gravità della malattia. I risultati per uno studio clinico di fase III sull’integrazione di glutammina sono in attesa. Anche l’acetil-cisteina e l’acido lipoico possono conferire un certo grado di protezione.

Ringiovanimento dei depositi di ossido nitrico (NO). L’arginina, il precursore dell’NO, è stata studiata in diversi contesti e uno studio clinico di Fase II ha mostrato benefici in persone ospedalizzate con dolore a cellule falciformi. Di conseguenza, l’arginina è stata descritta in più studi clinici.

Induzione dell’emoglobina fetale. Sono stati identificati molteplici percorsi e fattori associati all’espressione di alto livello dei geni dell’emoglobina fetale (HBG1 e HBG2) e sono attualmente obiettivi di intervento. Le vie rappresentative includono inibitori dell’LSD-1, inibitori della talidomide (Pomalidomide), inibitori del fattore 2 correlato al fattore nucleare eritroide 2 (Tert-butilidrochinone), inibitori HDAC, acidi grassi a catena corta (es. Butirrato o acido valproico), e antimetaboliti (ad esempio, decitabina). Un approccio promettente alla terapia è lo sviluppo di inibitori della proteina Bcl11a, identificata come un locus del tratto quantitativo delle cellule HbF in uno studio di associazione a livello di genoma.

Da allora è stato dimostrato che si lega all’interno il locus della β-globina e di essere critico per sopprimere l’espressione genica della globina fetale nelle cellule eritroidi adulte. Il knockdown o il knockout di Bcl11a nei sistemi modello, così come le delezioni naturali che rimuovono il suo sito di legame nell’uomo, determinano un aumento sostanziale dell’HbF. Questi livelli elevati di HbF forniscono benefici terapeutici agli individui con falcemia e talassemia. Sono stati adottati diversi approcci per inibire la funzione di Bcl11a in vivo, inclusi l’editing genico per interrompere ila sua funzione sull’espressione genica.

Consulenza genetica

La falcemia è ereditata in modo autosomico recessivo. Se un genitore è portatore della variante patogena HbS e l’altro è portatore di una qualsiasi delle varianti patogene HBB (HbS, HbC, β-talassemia), ogni bambino ha una probabilità del 25% di essere affetto, un 50 % di possibilità di non essere infetto e portatore, e 25% di possibilità di non essere infetto e non portatore. Il rilevamento del portante per le forme comuni di falcemia è più comunemente realizzato mediante HPLC. I test genetici prenatali e preimpianto sono possibili se le varianti patogene di emoglobina sono state identificate nei genitori.

Gestione della gravidanza

Le complicanze della gravidanza nella falcemia possono essere ridotte al minimo con uno stretto follow-up e la collaborazione tra i team di ematologia e ostetrica. La gravidanza nelle donne con falcemia comporta un aumento del rischio di trombosi, complicanze infettive ed episodi dolorosi acuti. Ci sono informazioni contrastanti sull’aumento dei rischi di preeclampsia, eclampsia, travaglio pretermine e morte materna. Il rischio di complicanze della gravidanza aumenta quando l’accesso alle cure prenatali è limitato, rafforzando l’importanza di uno stretto follow-up ematologico e ostetrico. I vantaggi di un programma trasfusionale cronico rispetto all’uso di trasfusioni “al bisogno” non sono stati stabiliti. Poiché l’idrossiurea è raccomandata per (e sempre più utilizzata negli) adulti, l’attuale raccomandazione è che venga interrotta durante la gravidanza. Sebbene le segnalazioni di neonati umani esposti prenatalmente all’idrossiurea non abbiano notato un aumento del rischio di malformazioni, nei modelli animali sperimentali è stato osservato che l’idrossiurea porta ad un aumento delle anomalie congenite.

È necessario affrontare il ruolo delle trasfusioni croniche al posto dell’idrossiurea. Più del 99% delle nascite di donne con falcemia che si verificano dopo la 28a settimana di gestazione sono nati vivi con punteggi Apgar normali. Diversi studi hanno riportato un aumento dei tassi di basso peso alla nascita e ritardo della crescita intrauterina nei bambini nati da donne con falcemia. Occorre prestare attenzione alla sospensione postnatale degli oppiacei nei bambini di madri trattate con oppiacei ad alto dosaggio durante la gravidanza. I neonati con falcemia sono asintomatici nei periodi prenatale, perinatale e postnatale immediato; manifestano i sintomi della malattia quando la produzione di emoglobina fetale passa all’emoglobina adulta.

Aspettativa di vita

In precedenza, la sopravvivenza mediana negli Stati Uniti per quelli con SCD era stimata all’età di 42 anni per gli uomini e di 48 anni per le donne; tuttavia, è stata descritta la sopravvivenza di un sottogruppo di individui con SCD oltre i 55 o 60 anni, sebbene la morbilità rimanga elevata. Inoltre, alcune prove mostrano uno spostamento verso una sopravvivenza più lunga negli ultimi 20 anni, con una significativa diminuzione dei decessi infantili. Le principali cause di morte sono infezioni, sindrome toracica acuta, ipertensione arteriosa polmonare ed eventi cerebrovascolari. Le cause di morte nei bambini tendono a differire da quelle negli adulti. I bambini hanno tassi di morte più elevati per infezioni e crisi di sequestro, mentre la mortalità degli adulti è secondaria a disfunzione cronica degli organi terminali, malattia trombotica e complicanze correlate al trattamento.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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