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Il rabdomiosarcoma

Epidemiologia

Il rabdomiosarcoma è il sarcoma dei tessuti molli più comune dell’infanzia e dell’adolescenza (3% dei tumori infantili, 50% dei sarcomi dei tessuti molli pediatrici) con leggera predominanza maschile (M/F 1,3:1). RMS rappresenta circa l’1% nei tumori in età adulta. Sebbene il rabdomiosarcoma possa insorgere in qualsiasi parte del corpo, esistono modelli distinti per età e tipo di coinvolgimento. I bambini e i giovani adolescenti hanno un maggiore coinvolgimento della testa e del collo che di solito è di tipo embrionale. Il rabdomiosarcoma alle estremità è più comune negli adolescenti e di solito di tipo alveolare. Il rabdomiosarcoma botrioide si manifesta nei visceri cavi, di solito nei bambini. Il rabdomiosarcoma pleomorfo insorge tipicamente alle estremità e colpisce principalmente gli adulti. I comuni siti metastatici di rabdomiosarcoma comprendono polmone, midollo osseo e linfonodi.

Genetica

I fattori genetici svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione della RMS e sebbene la maggior parte dei casi sia sporadica e non associata a sindromi ereditarie, esiste ancora una piccola percentuale che è collegata ad anomalie congenite (sindrome di Beckwith-Wiedemann) o è associata con particolari sindromi familiari (neurofibromatosi di tipo I e sindrome di Li-Fraumeni). Inoltre, la trasformazione maligna del RMS avviene anche citogeneticamente a causa dell’accumulo di mutazioni somatiche per acquisizione di aberrazioni cromosomiche tumore-specifiche, Per quanto riguarda i riarrangiamenti cromosomici, il sottotipo embrionale è principalmente caratterizzato dalla presenza di perdita di eterozigosità (LOH) del braccio corto del cromosoma 11 (11p15.5) e 16q. È stato dimostrato che i riarrangiamenti più comuni nel RMS embrionale sono l’inattivazione del bias genitoriale del cromosoma. Raramente sono stati riportati nuovi riarrangiamenti cromosomici complessi nella PAX3.

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Circa l’80% degli ARMS sono citogeneticamente caratterizzati da aberrazioni cromosomiche che traslocano t (2; 13) (q35; q14), coinvolgendo rispettivamente il gene PAX3 in 2q35 al gene FOXO1 in 13q14, generando un trascritto di fusione PAX3-FOXO1. Meno frequentemente, la traslocazione t (1; 3) (q36; q14) coinvolge PAX7, sul cromosoma 1, e FOXO1, generando geni di fusione PAX7-FOXO1. È interessante notare che circa il 20% di ARMS non presenta riarrangiamenti FOXO1 e sono considerati “fusion-negative” (FN) -RMS, che hanno un decorso clinico simile a ERMS. Nel complesso, gli RMS “positivi alla fusione” (FP) comportano un basso carico di mutazioni somatiche, ma più geni sono stati alterati in modo ricorrente, inclusi NRAS, KRAS, HRAS, FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 e BCOR. Considerando le acquisizioni o le delezioni cromosomiche, generalmente, ERMS sono caratterizzati da guadagni o perdite di cromosomi interi specifici, mentre RMS alveolare mostra l’amplificazione genomica di regioni cromosomiche specifiche.

Le mutazioni in TP53 in RMS variano da 0,02% a 15%, mentre l’amplificazione di MDM2 viene rilevata a meno del 10% di RMS. Poiché ARMS mostra raramente inattivazione o mutazioni di TP53, altri meccanismi possono essere responsabili della ridotta attività di wtp53. Uno di questi meccanismi potrebbe essere la sovraespressione delle proteine ​​PAX o dell’oncoproteina PAX-FHKR, poiché queste proteine ​​reprimono l’attività trascrizionale di wtp53 nel RMS. Nuovi sottotipi molecolari di RMS includono RMS mutante MYOD1, RMS riarrangiato VGLL2/NCoA2 e RMS riarrangiato TFCP2. L’identificazione di questi sottotipi ha rilevanza clinica e può consentire un’ulteriore stratificazione dei pazienti in futuri studi clinici. Ad esempio, i pazienti con il sottotipo di cellula fuso che hanno meno di 5 anni di età spesso ospitano una fusione VGLL2 o NCoA2. Questi tumori insorgono quasi esclusivamente nei tessuti molli e piccoli casi clinici hanno dimostrato che questi pazienti hanno eccellenti risultati clinici

Istopatologia

Il rabdomiosarcoma ha caratteristiche macroscopiche e istopatologiche distinte. In generale, questi tumori si presentano come masse infiltrative scarsamente circoscritte, bianche, molli o sode. Il tumore è solitamente maggiore di 5 centimetri al momento della diagnosi. La cellula di origine di RMS è il rabdomioblasto. Queste cellule di solito mostrano un citoplasma granulare eosinofilo eccentrico, ricco di filamenti spessi e sottili, e una forma cellulare variabile che può essere rotonda o allungata, spesso denominata rispettivamente cellule a cinghia o cellule di girino. Esistono diversi sottotipi istologici di rabdomiosarcoma con importanti implicazioni terapeutiche e prognostiche: rabdomiosarcoma embrionale, botroide e cellule del fuso (leiomiomatoso), cellule sclerosanti e del fuso, rabdomiosarcoma alveolare e sarcoma non altrimenti specificato (NAS). La classificazione dell’OMS per i tumori miogenici pubblicata nel 2013 classifica il rabdomiosarcoma in quattro categorie: (1) embrionale, (2) alveolare, (3) pleomorfo e (4) fuso / sclerosante. L’anaplasia è considerata da molti patologi come un fattore aggiuntivo che porta a prognosi avversa.

L’anaplasia in RMS è definita come la presenza di nuclei ipercromatici ingranditi, tre volte più grandi di quelli delle cellule adiacenti e mitosi multipolari. Il sottotipo embrionale è il più comune, rappresentando fino al 60% di tutti i casi di rabdomiosarcoma. Il rabdomiosarcoma embrionale mostra morfologicamente una cellularità variabile dei rabdomioblasti tipici disposti in fogli e grandi nidi all’interno di una matrice mixoide. Il rabdomiosarcoma alveolare mostra setti fibrosi intersecanti con rabdomioblasti disposti in nidi intersettali e disposizione alveolare disco-adesiva e un riarrangiamento FOXO1, t (1;13) (PAX3-FOXO1) o t (2;13) (PAX7-FOXO1) mediante test genetici. L’identificazione patologica del rabdomiosarcoma è talvolta difficile a causa della somiglianza di questa entità con gli altri tumori a cellule piccole, rotonde, blu delle ossa e dei tessuti molli nell’infanzia che includono linfoma, osteosarcoma a piccole cellule, condrosarcoma mesenchimale e la famiglia di tumore del sarcoma di Ewing.

Per confermare la diagnosi di rabdomiosarcoma possono essere necessarie tecniche immunoistochimiche, genetiche molecolari e / o ultra-strutturali. L’immunoistochimica è uno strumento molto utile che viene utilizzato per stabilire la diagnosi di rabdomiosarcoma. Il rabdomiosarcoma è generalmente positivo per demina, miogenina e mioglobina. Di solito è negativo per proteine come NKX2.2, CD99, CD45, CK2, S100 e NSE. La classificazione patologica del rabdomiosarcoma ha dimostrato di essere un indicatore prognostico. I tipi di cellule botroide e fusiformi mostrano una prognosi superiore, il tipo di cellule embrionali mostra una prognosi intermedia e il sarcoma alveolare e indifferenziato mostra una prognosi sfavorevole.

Diagnostica clinica

I segni e i sintomi di presentazione del rabdomiosarcoma sono variabili e dipendono da molteplici fattori tra cui la sede di origine, l’età del paziente e la presenza o l’assenza di metastasi a distanza. Quando si presenta nell’area della testa e del collo, il paziente può presentarsi con una massa localizzata, indolore e in espansione. Il rabdomiosarcoma della vescica può presentarsi con ematuria e ostruzione urinaria. Il rabdomiosarcoma delle estremità si presenta tipicamente come una massa dolorosa, con o senza eritema associato della pelle sovrastante.

La valutazione iniziale dei pazienti con sospetto rabdomiosarcoma dovrebbe mirare a identificare i confini anatomici del tumore perché questa decisione determina lo stadio del tumore, la stratificazione del rischio e il trattamento. Il workup iniziale per i pazienti con sospetto di rabdomiosarcoma dovrebbe includere TC o RM del tumore, TC dell’addome e del retroperitoneo, TC del torace, scintigrafia ossea, aspirato e biopsia del midollo osseo bilaterale. Ulteriori studi possono essere eseguiti sulla base di possibili siti di diffusione. Per la diagnosi è necessaria una biopsia della lesione. Si raccomanda vivamente che un patologo pediatrico esperto valuti la biopsia.

I due principali sottotipi istologici, rabdomiosarcoma embrionale e alveolare, mostrano caratteristiche cliniche e molecolari differenti, riflettendo differenze nei meccanismi biologici. Il rabdomiosarcoma alveolare si manifesta durante tutta l’infanzia nel tronco e nelle estremità e ospita due distinte traslocazioni cromosomiche; il primo e più comune è t (2; 13) e il secondo, meno comune, è t (1;13) (p36; q14). Il rabdomiosarcoma embrionale di solito si presenta nei bambini, principalmente nella testa, nel collo e nei siti genito-urinari. Il rabdomiosarcoma embrionale non mostra traslocazioni specifiche. Tuttavia, la maggior parte del rabdomiosarcoma embrionale mostra una perdita di eterozigosi (LOH) nel locus 11p15, il sito del gene IGF-II.

Diagnosi differenziale

  • Sarcoma di Ewing
  • Sindrome di Li-Fraumeni
  • Lipomi
  • Liposarcoma
  • Linfoadenopatie
  • Altri linfoproliferativi
  • Neurofibromatosi tipo 1
  • Osteosarcoma
  • Tumore di Wilms

Stadiazione

I due sistemi di stadiazione utilizzati nella gestione del rabdomiosarcoma sono il sistema di stadiazione TNM (tumore, nodi, metastasi) e il sistema di raggruppamento clinico (CG). I sistemi di stadiazione TNM e CG si completano a vicenda e vengono utilizzati per valutare la prognosi e selezionare il trattamento per i pazienti con rabdomiosarcoma. La stratificazione prognostica RMS classifica i pazienti sulla base dei suddetti sistemi di stadiazione come rischio basso, intermedio o alto. La stratificazione del rischio si basa sul gruppo clinico, sul sito, sulle dimensioni, sull’età, sull’istologia, sulle metastasi e sullo stato dei linfonodi. Il CG del rabdomiosarcoma del gruppo di studio intergruppo sul rabdomiosarcoma (IRSG) è il seguente:

I: confinato al sito di origine

• Tumore localizzato, anatomicamente confinato al sito di origine; il tumore può essere completamente resecato,

• Tumore localizzato, infiltrandosi localmente nella struttura adiacente, il tumore può essere asportato completamente chirurgicamente.

II: infiltrazione locale

• Tumore localizzato, possibile resezione totale grossolana; tuttavia, è possibile una malattia residua microscopica.

• Tumore localmente esteso (può essersi diffuso ai linfonodi regionali); tuttavia, è possibile la resezione chirurgica completa.

• Tumore localmente esteso (può essersi diffuso ai linfonodi regionali), il tumore può essere asportato completamente chirurgicamente; tuttavia, è possibile una malattia residua microscopica.

III: tumore esteso localizzato

• Tumore esteso localizzato, malattia residua grossolana solo dopo biopsia.

• Tumore esteso localizzato, è possibile una grave malattia residua dopo resezione maggiore (maggiore o uguale al 50% di debulking del tumore).

IV: rabdomiosarcoma metastatico

• Tumore primitivo di qualsiasi dimensione, con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali, con metastasi a distanza.

Stadiazione TNM

Fase 1

• Il tumore si presenta in una regione con prognosi favorevole.

• Il tumore può essere di qualsiasi dimensione e può mostrare un’invasione locale nelle aree vicine e / o diffondersi ai linfonodi regionali.

• Il tumore dovrebbe essersi diffuso a distanza.

Fase 2

• Il tumore si presenta in una regione con prognosi sfavorevole.

• Il tumore deve essere di 5 cm o più piccolo senza evidenza di invasione locale nelle aree vicine e / o diffusione ai linfonodi regionali o parti distanti del corpo.

Fase 3

• Il tumore si presenta in una regione con prognosi sfavorevole.

• E uno dei seguenti: il tumore è di 5 cm o più piccolo ma si è diffuso ai linfonodi vicini. Il tumore è più grande di 5 cm e con / senza diffusione ai linfonodi regionali; in entrambi i casi, il cancro non ha mostrato diffusione metastatica.

Fase 4

• Il tumore può essere iniziato in qualsiasi parte del corpo ed è di qualsiasi dimensione.

• Il tumore mostra diffusione metastatica.

Prognosi

Attualmente, la gestione multidisciplinare, inclusa la chemioterapia e la chirurgia con o senza radiazioni, è considerata il trattamento standard della cura per la RMS. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni della RMS è aumentato dal 25% nel 1970 al 60% dal 2000. Sebbene generalmente rispondente ai moderni approcci terapeutici multimodali, compresa la chemioterapia intensiva combinata, il RMS rimane una malattia maligna di alto grado con una marcata propensione a metastatizzare.

La prognosi del RMS, tuttavia, dipende da più variabili e per alcuni pazienti il ​​risultato rimane infelice. Inoltre, l’età del paziente è emersa come un fattore che influenza in modo significativo la sopravvivenza per i pazienti con RMS: 66,6% di sopravvivenza totale nei bambini, mentre scende a una media del 38% negli adolescenti e nei giovani adulti. La prognosi del rabdomiosarcoma dipende da molteplici fattori che includono caratteri clinici, biologici e patologici. In generale, gli adulti hanno una sopravvivenza globale a 5 anni inferiore rispetto ai bambini (27 vs 61%). La sopravvivenza globale dei pazienti con rabdomiosarcoma metastatico è bassa e tipicamente non supera il 25%. Il rabdomiosarcoma parameningeo e il rabdomiosarcoma delle estremità tendono ad avere una prognosi peggiore rispetto ad altri siti.

Terapia medica

Radioterapia

La RT è una delle modalità di trattamento standard utilizzate nella gestione della RMS. I pazienti con RMS vengono stratificati nei gruppi a basso, intermedio e alto rischio in base alla posizione del tumore, alle dimensioni, al sottotipo istologico, al coinvolgimento del linfonodo, alla lesione metastatica e al margine chirurgico. Sebbene i pazienti con RMS a basso rischio che vengono sottoposti a escissione con ampi margini non richiedano RT, la maggior parte dei pazienti con RMS richiede RT e le dosi di radiazioni sono determinate in base al rischio. I pazienti con RMS a basso rischio con escissione del tumore macroscopico e margini chirurgici positivi richiedono una dose di radiazioni di 36 Gy durante la RT, mentre quelli con linfonodi positivi richiedono 41,4 Gy e quelli con tumore residuo lordo richiedono 50,4 Gy. La RT induce varie complicazioni, come dermatiti e tumori secondari causati da normali danni ai tessuti; pertanto, la sicurezza a lungo termine del trattamento è essenziale nei pazienti pediatrici con tumori maligni.

Recentemente, la radioterapia a modulazione di intensità (IMRT) e la RT protonica sono state comunemente eseguite per concentrare la radiazione sulla lesione bersaglio ed evitare l’irradiazione delle cellule normali. In uno studio di fase 2 sulla RT protonica in 57 pazienti con ERMS metastatico trattati con chemioterapia, le percentuali di EFS, OS e controllo locale a cinque anni erano rispettivamente del 69%, 78% e 81%. Nello studio, 11 pazienti su 57 (13%) hanno presentato tossicità acuta di grado 3 correlata al trattamento, tra cui odinofagia, dermatite, secchezza oculare, mucosite, otite ed epatopatia. Al contrario, 3 pazienti su 43 (7%) presentavano tossicità tardive correlate al trattamento, tra cui cataratta, otite cronica e retinopatia. La radioterapia protonica è considerata utile per i pazienti pediatrici con tumori maligni. Ulteriori indagini sugli esiti clinici e sulla sicurezza a lungo termine della RT protonica in pazienti con RMS sono garantite per determinare l’efficacia della RT protonica.

Chemioterapia

L’attuale trattamento gold standard per la RMS è una strategia terapeutica multimodale che è stata stabilita negli anni ’70. I farmaci chemioterapici vincristina, actinomicina D e ciclofosfamide (VAC) costituiscono la spina dorsale del trattamento insieme alla chirurgia e alle radiazioni. La vincristina e l’actinomicina D sono utilizzate per i pazienti con RMS a basso rischio per evitare una grande esposizione cumulativa di alchilatori di ciclofosfamide che è stata associata a tumori maligni secondari e sterilità. Ai pazienti con rischio intermedio viene prescritto il VAC in combinazione con altri agenti come etoposide, ifosfamide, cisplatino, irinotecan, topotecan, doxorubicina o ciclofosfamide intensiva per migliorare l’esito clinico. I pazienti con RMS con traslocazione PAX3-FOXO1 sono spesso classificati come ad alto rischio e richiedono una spina dorsale chemioterapica più intensiva utilizzando vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide che viene alternata con ifosfamide ed etoposide. Questo regime ha notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti con RMS.

Terapie sperimentali

Inibitori della chinasi PLK1

Volasertib (BI6727), è un derivato di BI2536 ed è un inibitore PLK1 competitivo di ATP molto potente. Due diversi studi hanno studiato l’impatto di volasertib sulle linee cellulari di cancro pediatrico in colture 2D. I dati indicano che, in generale, le linee cellulari di cancro pediatrico mostrano sensibilità alcune ma variabili all’inibizione di PLK1. Tra 4 e 6 linee cellulari che rappresentano leucemie linfocitiche acute (LLA), medulloblastomi, osteosarcomi, sarcomi di Ewing, neuroblastomi e RMS hanno mostrato GI50 nell’intervallo di 4-40 nM nella maggior parte delle linee cellulari testate. I GI50 più bassi in entrambi gli studi erano in linee cellulari RMS positive per PAX3-FOXO1 che avevano valori inferiori a quelli osservati nei modelli di linee cellulari di leucemia mieloide acuta (AML). Questi e altri dati per la LMA hanno supportato gli studi clinici di volasertib nella leucemia.

La degradazione della proteina di fusione e la riduzione nella trascrizione dei bersagli della proteina di fusione sono state notate dal trattamento di cellule RMS positive alla fusione con 15 nM BI2536 o 20 nM volasertib e potrebbero contribuire agli effetti inibitori della crescita dell’inibizione di PLK1 e agli effetti antitumorigeni di PAX3 -FOXO1. L’inibizione di PLK1 (volasertib e BI2536) ha dimostrato in diversi studi di essere sinergica con i farmaci destabilizzanti dei microtubuli vincristina, vinblastina, vinorelbine ed eribulina) nell’RMS sebbene non sia stata trovata sinergia utilizzando paclitaxel, probabilmente a causa della sua diversa modalità di azione.

Inibitori dei fattori di crescita

Uno dei percorsi proposti coinvolti nella resistenza agli inibitori dell’IGF-1R [R1507 (anticorpo IGF-1R) e BMS-754807 (inibitore della chinasi IGF-1R)] è la sovraregolazione della tirosina chinasi della famiglia SRC. Le SRC sono tirosina chinasi non recettoriali che promuovono la proliferazione, la migrazione e l’invasione, che sono sovraregolate in vari tumori. Il doppio blocco delle vie IGF-1R e SRC è quindi proposto per il trattamento con RMS. Studi preclinici hanno dimostrato che la combinazione di R1507 e dasatinib (inibitore della tirosina chinasi multitarget) inibisce significativamente la crescita del tumore in vivo e non è riuscita a sviluppare resistenza anche dopo 79 giorni di trattamento. Attualmente, sono in corso studi clinici di fase I e II di terapia di associazione con ganitumab (anticorpo IGF-1R) e dasatinib su ERMS e ARMS per superare la resistenza ai farmaci osservata con la monoterapia.

Inibitori delle istone deacetilasi

Gli inibitori HDAC sono stati testati anche in combinazione con terapie convenzionali in RMS. Le cellule di RMS radiosensibilizzate dall’inibitore SAHA inibiscono la riparazione del DNA e l’aumento dell’apoptosi, nonché le cellule RMS chemiosensibilizzate per aumentare sinergicamente l’apoptosi indotta da doxorubicina, etoposide, vincristina e ciclofosfamide. La sinergia è risultata efficace con doxorubicina ed etoposide. L’effetto degli inibitori delle HDAC sulla RMS è mediato principalmente dall’induzione di ROS, indipendentemente dalla sua funzione epigenetica. Tuttavia, l’effetto di entinostat in nella forma RMS alveolare dipendeva dalla sua inibizione dell’attività enzimatica HDAC3. Uno studio clinico di fase I (ADVL1513) ha già dimostrato che entinostat è ben tollerato nei bambini ed è previsto uno studio di fase IB o di fase II per migliorare la chemiosensibilità nell’RMS alveolare.

Agenti diretti contro il DNA

La trabectedina, un alcaloide semisintetico derivato dalla eicteniascidina. Questo alcaloide isolato dall’ascidia marina Ecteinascidia turbinata, riduce la progressione della malattia e i tassi di mortalità per vari tipi di sarcoma dei tessuti molli. In uno studio di fase 2 sulla trabectedina condotto dal Children Oncology Group (COG), 23 pazienti con RMS, 16 con sarcoma di Ewing e 11 con altri sarcomi dei tessuti molli sono stati sottoposti a trattamento con trabectedina. Tra i 40 pazienti valutabili, un paziente ha avuto una risposta parziale, tre pazienti avevano una malattia stabile e 36 pazienti avevano una malattia progressiva. Questo risultato ha suggerito che la monoterapia con trabectedina non era sufficiente per controllare i sarcomi ricorrenti nei pazienti con RMS, sarcoma di Ewing e altri sarcomi. Tuttavia, la trabectedina è comunemente usata come agente chemioterapico di seconda linea e successivo per il sarcoma dei tessuti molli e sono necessarie ulteriori ricerche cliniche per valutarne l’utilità nei pazienti con RMS.

Immunoterapia

Alcuni autori hanno sollevato la possibilità che le proteine ​​chimeriche PAX / FOXO1 possano essere utilizzate come nuovi antigeni associati al tumore nell’immunoterapia. L’esclusiva regione del punto di interruzione della traslocazione può essere elaborata, visualizzata sulla superficie delle cellule tumorali dalle principali molecole del complesso di istocompatibilità di classe I (MHCI) e mirata all’uccisione da parte dei linfociti delle cellule T citotossiche (CTL). Mentre i dati degli studi preclinici sui topi hanno evidenziato l’approccio basato sul vaccino come una strategia promettente, uno studio clinico pilota che ha generato vaccini facendo pulsare cellule dendritiche immature dai peptidi della regione del punto di interruzione non è riuscito a migliorare i risultati dei pazienti.

Uno studio separato ha generato una linea CTL umana in grado di ledere le cellule tumorali del rabdomiosarcoma HLA-B7. Tuttavia, a causa della limitazione che questo vaccino sarebbe applicabile solo alla minoranza della popolazione che esprime l’allele HLA-B7, il suo potenziale clinico è limitato. Uno studio pilota di immunoterapia consolidativa (integrazione dell’immunoterapia in un regime chemioterapico multimodale), che ha somministrato vaccini di cellule dendritiche stimolate con peptidi breakpoint, ha riportato esiti positivi in ​​pazienti con ARMS pediatrici ad alto rischio. Questo evidenzia che approcci basati sul vaccino mirati alla fusione le proteine ​​potrebbero essere una valida strategia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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