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Coattivatori nucleari: il prossimo bersaglio per sconfiggere il cancro alla prostata?

Gli ormoni maschili o androgeni favoriscono la crescita delle cellule del cancro alla prostata. Il trattamento standard del cancro alla prostata utilizza farmaci che prendono di mira e bloccano il recettore degli androgeni (AR), un recettore proteico attivata dal testosterone. Bloccare questa forza trainante è molto efficace, almeno inizialmente. Sfortunatamente, i benefici della terapia di deprivazione androgenica sono spesso di breve durata. Il cancro alla prostata è la seconda causa di morte per cancro tra gli uomini, principalmente perché molti pazienti con forme aggressive della malattia alla fine sperimentano progressione o recidiva nonostante il trattamento. C’è bisogno di nuove conoscenze sui meccanismi di recidiva del cancro alla prostata, che sono molteplici e complessi, al fine di sviluppare nuovi bersagli terapeutici. I trattamenti tradizionali prendono di mira il recettore AR e sono efficaci contro il carcinoma prostatico avanzato ma sono ostacolati da un tipo di resistenza ai farmaci chiamata carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC). La causa più comune di questa resistenza è un aumento sia della quantità che dell’attività del recettore degli androgeni.

Precedenti studi hanno dimostrato che aumenti o mutazioni dell’AR sono presenti in oltre il 50% dei pazienti con CRPC e che aumenti dell’AR sono associati a una maggiore resistenza agli inibitori dell’AR di nuova generazione: abiraterone ed enzalutamide. Gli studi hanno anche rivelato diverse differenze nell’attività dell’AR nel cancro alla prostata. In particolare, queste differenze si verificano in assenza di alterazioni genetiche nell’AR, che generalmente si trovano solo nella CRPC. Una possibile spiegazione è che l’attività dell’AR è incoraggiata dai coattivatori – altri geni e proteine ​​che aiutano la funzione dell’AR – e volevamo vedere se fosse così. Recentemente gli scienziati hanno isolato cellule di cancro alla prostata con attività AR bassa rispetto ad alta. Hanno scoperto che quelli con un’elevata produzione di AR hanno una sensibilità ridotta all’enzalutamide, in assenza di cambiamenti nell’espressione della proteina AR. Successivamente hanno identificato tre geni che erano più attivi nelle cellule con un’elevata espressione di AR: GREB1, KLF8 e GHRHR. Di questi geni, GREB1 è stato scelto per ulteriori indagini perché ha livelli di espressione più elevati nei tumori primari della prostata con elevata attività AR.

La loro analisi ha mostrato che GREB1 aumenta l’attività dell’AR attraverso un nuovo meccanismo in due parti: lega l’AR e promuove la sua attività reclutando coattivatori dell’AR (enzimi come p300/CBP); e migliora l’efficienza del legame dell’AR al DNA, che migliora ulteriormente l’attività dell’AR.È importante sottolineare che il team ha scoperto che l’inibizione di GREB1 ha convertito le cellule con un’elevata emissione di AR in uno stato a bassa emissione e ha migliorato l’efficacia del trattamento con anti-androgeni classici come l’enzalutamide. Nel complesso, GREB1 si comporta come un amplificatore dell’attività AR che contribuisce alla progressione del cancro alla prostata e promuove la resistenza agli antiandrogeni nei modelli di malattia. Tra parentesi, GREB1 è un coattivatore la cui espressione è indotta dai glucocorticoidi, che trovano ancora impiego nel trattamento di alcune forme di tumore, incluso quello prostatico. Infatti, negli uomini con CRPC il regime abiraterone acetato + prednisone è ancora usato e non evidenzia effetti tossici. Ma GREB1 non è l’unico coattivatore ormonale esistente; ne esistono decine, ognuno specifico per le tipologie di recettore nucleare attivato dagli ormoni.

E non è tutto: la minore o maggiore espressione di ognuno di essi può condizionare la stessa crescita cellulare in modi differenti. Il puzzle è enorme e adesso un team di ricerca internazionale co-guidato da scienziati del Roswell Park Comprehensive Cancer Center e dell’Ohio State University Comprehensive Cancer Center ha identificato un altro tassello di questo puzzle. La ricerca, fornisce informazioni su come la perdita o la mutazione del gene NCoR2 acceleri la progressione del cancro alla prostata verso una forma più letale della malattia. NCOR2/SMRT (che sta per corepressore 2 dei recettori nucleari / mediatore di silenziamento per i recettori dei retinoidi e dell’ormone tiroideo), è un gene che è mutato in alcuni tumori della prostata e può contribuire alla progressione del cancro resistente al trattamento. NCOR2 reprime la trascrizione genica indotta proprio dai recettori nucleari e da altri potenziali oncogeni (come PZLF o Bcl-6). La sua associazione con queste proteine è inibita dai percorsi cellulari delle tirosina chinasi, che sono il bersaglio della targeted therapy nella chemioterapia moderan.

Un ruolo per NCOR2 nel cancro alla prostata è stato proposto per molto tempo e l’attuale studio è il primo a chiedersi dove si lega nel genoma, quali geni regola e come questo influisce sull’efficacia della terapia di deprivazione androgenica. Analizzando campioni clinici di 707 uomini con carcinoma prostatico primario non metastatico, i ricercatori hanno scoperto che la ridotta espressione di NCOR2 era associata ad un aumento dei livelli sierici di PSA, un marker della progressione del cancro alla prostata. Un sottogruppo di 136 uomini ha ricevuto una terapia di deprivazione degli androgeni e, tra questi uomini, quelli con livelli più elevati di NCOR2 avevano significativamente meno probabilità di sperimentare un aumento dei livelli di PSA. Gli scienziati hanno quindi ridotto l’espressione di NCOR2 in un modello di laboratorio preclinico di cancro alla prostata e hanno scoperto che la recidiva della malattia dopo la terapia di deprivazione androgenica è stata accelerata. Sono stati osservati anche cambiamenti genetici ed epigenetici tradizionalmente associati al cancro, tra cui un aumento dell’ipermetilazione del DNA,

Questo suggerisce che NCOR2 ricabla l’epigenoma per rendere le cellule del cancro alla prostata più resistenti alla terapia con androgeni. In tutte le analisi, gli scienziati hanno scoperto che la perdita di NCOR2 non solo accelerava la recidiva del cancro alla prostata, ma induceva anche uno spostamento dell’identità cellulare verso il cancro alla prostata neuroendocrino, che è una forma più letale della malattia. Il tempo più rapido di recidiva dopo la perdita di NCOR2 suggerisce che una riduzione di questa proteina potrebbe rendere alcune cellule resistenti agli effetti dell’esaurimento degli androgeni e apre una nuova strada per trattamenti specifici mirati a questa molecola. E’ interessante dire che sono stati identificati alciìuni composti del genere nelle grosse banche dati chimiche e farmacologiche. Ad esempio, sono noti alcuni composti che interferiscono con l’interazione di NCOR2 e il recettore degli estrogeni (ER-alfa) e il recettore perossisomiale PPAR-delta. Ma sono esclusivamente impiegati in laboratorio per lo studio dei processi biologici regolati dai recettori nucleari degli ormoni.

Da queste o da ulteriori screening computerizzati, tuttavia, potrebbero venire identificate varianti che sia capaci di agire sull’interazione NCOR2-AR. Sarebbe una strategia ormonoterapica rivoluzionaria, perché eliminerebbe l’uso di farmaci che si sa non avere effetto nelle resistenze e che colpiscono solo porzioni degli effetti biologici dei recettori. Questo si tradurrebbe in effetti collaterali farmacologici molto scarsi, un ulteriore passo avanti epr la qualità di vita dei pazienti con tumore prostatico avanzato.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Long MD et al., Smiraglia DJ. Sci Rep. 2021; 11(1):11405.

Fettke H et al. Prostate. 2021 Sep; 81(13):992-1001.

Waddell AR et al. Cancers (Basel). 2021; 13(12):2872.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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