HomeMALATTIETUMORICome il tumore al seno evade il riconoscimento immunitario: le ultime scoperte

Come il tumore al seno evade il riconoscimento immunitario: le ultime scoperte

Il sistema immunitario identifica e agisce contro le cellule tumorali mediante reazioni cellulari adattive, che svolgono un ruolo fondamentale nel limitare l’inizio e lo sviluppo del tumore. L’immunoterapia contro il cancro è diventata un approccio terapeutico promettente per i tumori con terapie specifiche mirate o limitate. Tuttavia, varie forme di immunoterapia, comprese le immunoterapie con blocco del checkpoint, hanno dimostrato di potenziare le risposte immunitarie mediate dalle cellule T che portano a risposte cliniche marcate e sostenute solo in un numero limitato di pazienti e tipi di cancro. Le risposte immunitarie antitumorali richiedono la presentazione funzionale degli antigeni tumorali e un microambiente che favorisca effettori immunitari competenti. Per eseguire la citotossicità nelle cellule tumorali, i linfociti T citotossici CD8+ (CTL) riconoscono gli antigeni tumorali presentati sull’MHC-I della cellula tumorale e inducono la cellula tumorale a subire la morte cellulare di tipo programmato (apoptosi). L’aumento dell’espressione delle molecole MHC-I può avere un significato terapeutico poiché rende le cellule tumorali più suscettibili alla lisi indotta dai CTL.

In realtà, un meccanismo primario attraverso il quale i tumori eludono la sorveglianza immunitaria è quello di sottoregolare l’attività di elaborazione e presentazione dell’antigene, inclusa l’espressione carente dei componenti del complesso MHC-I, il meccanismo immunoproteasoma inattivo e il trasporto disfunzionale dell’antigene nella cellula. Il complesso MHC-I mostra epitopi peptidici sulla superficie delle cellule tumorali per il riconoscimento da parte delle cellule T CD8+. La presentazione dei peptidi derivati da antigeni associati al tumore avviene agganciandosi al dominio di legame dell’antigene dell’MHC-I, facilitando la conseguente identificazione e uccisione da parte delle cellule T CD8+. Come altre proteine ​​sulla membrana plasmatica, il complesso MHC-I caricato con antigeni, se non riconosciuto, viene continuamente rimosso dalla superficie cellulare per la degradazione intracellulare o il riciclaggio sulla superficie cellulare. Per eludere la sorveglianza immunitaria, le cellule tumorali impiegano vari meccanismi per sottoregolare l’espressione delle molecole MHC-I o di altre proteine ​​coinvolte nell’elaborazione e nella presentazione dell’antigene.

La sottoregolazione sembra essere più comune della completa eliminazione dell’espressione di MHC-I perché quest’ultima rende le cellule tumorali sensibili all’azione delle cellule NK. Livelli ridotti di MHC-I sulla superficie cellulare possono non solo evitare l’attacco delle cellule NK, ma anche diminuire la presentazione dell’antigene per eludere le cellule T CD8+. Sulla membrana plasmatica, le proteine ​​destinate a essere riciclate o degradate devono essere prima interiorizzate dalla superficie cellulare. L’internalizzazione è un evento costitutivo e indispensabile in tutti i tipi di cellule per l’assorbimento dei nutrienti, la trasduzione del segnale e il riciclaggio dei componenti della membrana plasmatica. Le molecole MHC-I sono interiorizzate tramite endocitosi non associata a clatrina, un tipo di endocitosi distinto dall’endocitosi dipendente da clatrina. Indipendentemente dalla modalità di internalizzazione, le proteine ​​interiorizzate arrivano negli endosomi allo stadio iniziale in breve tempo. Marcatori tipici degli endosomi di smistamento, con un pH interno compreso di circa 6.5, sono l’antigene endosomiale precoce (EEA-1) e le GTPasi (Rab5).

Da queste vescicole, il carico interiorizzato viene smistato in endosomi tardivi e lisosomi, per la degradazione o il reindirizzamento alla superficie cellulare utilizzando una serie di percorsi. Tra i principali sottotipi di cancro al seno, il cancro al seno triplo negativo (TNBC) ha spesso esiti clinici scarsi a causa della mancanza di trattamenti efficaci e terapie mirate. L’immunoterapia, in particolare il blocco del checkpoint immunitario, ha mostrato risultati promettenti nel trattamento di pazienti con TNBC, ma i tassi di risposta sono fino al 10% nei pazienti TNBC non selezionati, che migliorano leggermente anche quando i pazienti sono preselezionati con livelli di PD-L1. A differenza della maggior parte dei sottotipi di cancro al seno che non sono intrinsecamente immunogenici e tipicamente hanno una bassa infiltrazione di cellule T, il TNBC è caratterizzato da una maggiore infiltrazione immunitaria tumorale, un marker predittivo per le risposte all’immunoterapia e risultati clinici favorevoli. L’inefficacia dell’immunoterapia nei TNBC è potenzialmente causata da una miriade di altri fattori, tra cui TME soppressiva, eterogeneità del tumore, effettori T inattivi e checkpoint immunitari.

Come risposta immunitaria importante per eliminare le cellule tumorali nel corpo, la citotossicità mediata dalle cellule T CD8+ dipende dal suo riconoscimento di antigeni specifici del tumore tramite TCR. In effetti, l’evasione immunitaria del cancro è spesso associata alla soppressione degli antigeni specifici del tumore e all’assenza di un complesso MHC caricato con antigeni sulla superficie delle cellule tumorali. C’è un bisogno insoddisfatto di comprendere i potenziali meccanismi coinvolti nell’evasione immunitaria del cancro al seno. Tra i geni con la più alta significatività associata a prognosi sfavorevole nel cancro al seno, c’è MAL2, che codifica per una proteina transmembrana associata all’endocitosi proteica. Precedenti studi hanno dimostrato che MAL2 facilita il rilascio di proteine ​​legate alla membrana e carichi esogeni dalla superficie basolaterale a quella apicale. I ricercatori dell’Università dell’Indiana Melvin e Bren Simon Comprehensive Cancer Center hanno identificato come le cellule di cancro al seno si nascondono dalle cellule immunitarie per rimanere in vita. La scoperta potrebbe portare a un migliore trattamento immunoterapico per i pazienti.

Xinna Zhang, PhD e colleghi hanno scoperto che quando le cellule del cancro al seno hanno un livello maggiore di MAL2 sulla superficie cellulare, le cellule tumorali possono eludere gli attacchi immunitari e continuare a crescere. Il team di ricerca collaborativa si è proposto di rispondere alle domande chiave: in che modo le cellule del cancro al seno sviluppano questo meccanismo di evasione immunitaria e il targeting di tale azione potrebbe portare a migliori immunoterapie? Si sono rivolti al ricercatore di dati biomedici Chi Zhang, PhD, assistente professore di genetica medica e molecolare. Ha sviluppato un metodo computazionale per analizzare i set di dati di oltre 1.000 pazienti affette da cancro al seno attraverso The Cancer Genome Atlas. Quell’analisi ha portato i ricercatori a MAL2; ha dimostrato che livelli più elevati di MAL2 nel cancro al seno, e specialmente nel cancro al seno triplo negativo (TNBC), erano collegati a una più scarsa sopravvivenza del paziente. Xinna Zhang ha portato quei dati al suo laboratorio per determinare lo scopo di MAL2 nelle cellule, come influisce sulla crescita delle cellule di cancro al seno e come interagisce con le cellule immunitarie.

Utilizzando campioni di tessuto di cancro al seno di pazienti, modelli cellulari e modelli animali, ha scoperto che le cellule di cancro al seno esprimono più MAL2 rispetto alle cellule normali. Ha anche scoperto che questi livelli alti hanno significativamente aumentato la crescita del tumore, mentre l’inibizione della proteina può fermare quasi completamente la sua crescita. In un’altra serie di esperimenti, i ricercatori hanno utilizzato un modello tridimensionale derivato dal paziente chiamato organoide per comprendere meglio come la riduzione di MAL2 potrebbe migliorare i risultati del paziente. I principali progressi nell’immunoterapia contro il cancro, in particolare la capacità degli anticorpi contro i checkpoint immunitari come PD-1 e CTLA-4, hanno suscitato molto interesse nella comprensione della presentazione dell’antigene tumorale. Dato il ruolo centrale delle cellule CTL nelle terapie di blocco del checkpoint immunitario, non sorprende che mutazioni o silenziamento trascrizionale nei geni che codificano i componenti della via di elaborazione dell’antigene MHC-I o della via della risposta immunitaria siano emerse come causa frequente resistenza in una serie di tumori, tra cui neuroblastoma, carcinoma polmonare a piccole cellule eil  carcinoma a cellule di Merkel.

Tuttavia, anche con la normale espressione di MHC-I, devono esistere percorsi alternativi o paralleli affinché le cellule tumorali sopravvivano alla sorveglianza immunitaria, una delle quali è sovraregolare la degradazione e il riciclaggio del complesso MHC-I. I risultati sperimentali hanno mostrato che un’elevata espressione di MAL2 diminuiva la stabilità e il livello dell’MHC-I caricato con l’antigene sulla membrana cellulare, portando a una presentazione dell’antigene inefficace. Con una bassa efficienza di presentazione, queste cellule tumorali hanno più possibilità di eludere il riconoscimento da parte delle cellule T CD8+, aumentando così notevolmente le opportunità di sopravvivenza delle cellule maligne MAL2 nel tumore. Inoltre, la sottoregolazione del meccanismo di presentazione dell’antigene MHC-I è stata osservata anche nel TNBC metastatico, suggerendo che le cellule tumorali in espansione mantengono il fenotipo del tumore primario e quindi la capacità di eludere la sorveglianza immunitaria nelle metastasi. Interagendo con le molecole RAB7 e MHC-I, MAL2 può portare le molecole endocitiche MHC-I all’endosoma in fase avanzata per la degradazione. L’esaurimento di MAL2 aumenta significativamente la presentazione dell’antigene sulle cellule tumorali e attiva la citotossicità delle CTL.

Questa scoperta ha potenziali applicazioni cliniche per stratificare i pazienti in base alla loro risposta immunitaria e quindi identificare i pazienti adatti per l’immunoterapia. Attualmente, nelle cliniche, il biomarker primario per la terapia con anticorpi PD1 / PD-L1 è il livello di espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali. Tuttavia, è improbabile che la somministrazione di anticorpi PD1 / PD-L1 a pazienti TNBC con tumori PD-L1 elevati possa portare benefici ai pazienti i cui tumori non hanno una presentazione dell’antigene mediata da MHC-I, suggerendo che i livelli di MAL2 potrebbero essere inclusi nel pannello dei biomarkers per le terapie con checkpoint immunitario.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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