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Vaccini anti-COVID: cosa sappiamo finora e quali opzioni stanno per arrivare?

Introduzione

La pandemia in corso di COVID-19, causata dall’infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave, ha portato a un’attenzione senza precedenti sullo sviluppo di misure preventive e terapeutiche. Entro un anno dall’inizio della pandemia, il mondo ha visto l’approvazione dei primi vaccini COVID-19 per uso di emergenza. Altri punteggi sono in fase di sviluppo o sono in fase di sperimentazione clinica avanzata. Molte collaborazioni e iniziative di ricerca nazionali e internazionali sono nate anche a seguito dell’urgente necessità di vaccini per arrestare o almeno contenere la diffusione del virus. Questi mirano a finanziare e coordinare varie fasi dello sviluppo del vaccino, nonché a codificare e snellire i processi di produzione e distribuzione globale del vaccino finale. Il denaro e gli sforzi che sono stati investiti in tali programmi hanno ridotto la tempistica standard per la produzione di vaccini da 10-15 anni a 12-18 mesi.

La prima preoccupazione per i vaccini COVID-19 è la sicurezza, che viene valutata negli esseri umani poiché al momento non sono disponibili modelli animali affidabili. Dei vaccini che sono stati testati finora, la maggior parte sembra avere pochi eventi avversi. L’efficacia è un altro criterio importante, con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense che raccomanda che i vaccini abbiano almeno il 50% di efficacia rispetto al placebo. Ciò significa una riduzione del numero di casi, una riduzione della gravità della malattia o una riduzione del numero di infezioni. Nessuno studio al momento ha esaminato l’interazione tra diversi vaccini COVID-19. I vaccini Pfizer e Moderna attualmente autorizzati sono vaccini a base di mRNA. Entrambi hanno dichiarato un’efficacia del 95%, ma hanno temperature di conservazione, dosaggi e intervalli di dosaggio diversi tra le dosi di innesco e di richiamo.

La proteina spike è il principale bersaglio degli anticorpi neutralizzanti, che sono più strettamente associati alle risposte protettive contro l’infezione virale negli esseri umani. Composto da due subunità, media sia l’attaccamento virus-ospite tramite il suo dominio di legame al recettore (RBD) sia l’ingresso del virus nella cellula ospite. Molti vaccini utilizzano un antigene proteico a punta di prefusione stabilizzato, a causa della sua capacità di indurre potentemente una risposta neutralizzante. Uno di questi antigeni spike stabilizzati contiene due sostituzioni di prolina, che impediscono riarrangiamenti conformazionali in tutte le proteine ​​spike di betacoronavirus. Il COVID-19 grave è associato a IgG altamente pro-infiammatorie, che innescano il cosiddetto potenziamento dipendente da anticorpi (ADE) o una malattia respiratoria potenziata associata al vaccino (VAERD). Questa non è considerata una potenziale reazione avversa dei vaccini COVID-19.

La proteina N è anche molto immunogenica ed è presa di mira sia dalle risposte anticorpali che da quelle mediate dalle cellule T. Sebbene gli anticorpi anti-N non siano probabilmente protettivi e gli alti titoli anticorpali anti-N indicano un esito sfavorevole, l’immunità mediata dalle cellule T contro la proteina N può aiutare a eliminare il virus.

Tipologie di vaccino

I tipi di piattaforme vaccinali rappresentate tra i candidati vaccini COVID-19 includono sia piattaforme convenzionali che nuove. Il primo comprende il virus inattivato (IV), le sue subunità ricombinanti a base di proteine ​​(PS), il virus vivo attenuato (LAV) e le particelle simili a virus (VLP). Le piattaforme più recenti includono quelle basate sull’acido nucleico, ovvero DNA e mRNA che codificano per il gene di interesse (GOI), e quelle basate su vettori virali, sia vettore virale non replicante (NRVV) che vettore virale replicante (RVV).

Gli inattivati (IV) consentono l’esposizione a tutte le proteine ​​virali. Il pericolo principale è quello di suscitare anticorpi non protettivi a seguito della disgregazione dell’antigene e di una risposta deleteria delle cellule T. Nell’attuale pandemia, questi possono essere prodotti solo nei laboratori di livello di biosicurezza 2 (BSL-2), con lavoratori altamente qualificati.

I LAV hanno lo scopo di riflettere la naturale esposizione dell’ospite al virus, producendo una solida immunità a lungo termine. L’immunità della mucosa può essere generata dopo la somministrazione intranasale. Il ritorno al tipo selvatico richiede controlli di qualità molto rigorosi e caratterizzazione virale; sono controindicati in soggetti molto anziani o immunocompromessi; e devono essere conservati a basse temperature.

I vettori virali sono piattaforme che utilizzano virus attenuati o non replicanti che codificano l’immunogeno (in questo caso, la proteina spike) nel loro acido nucleico, agendo così come LAV. L’immunità preesistente contro un vettore virale che infetta l’uomo può inavvertitamente prevenire anche le risposte immunitarie contro l’antigene del vaccino, rendendo il vaccino inefficace. Per questo motivo vengono utilizzati adenovirus di scimpanzé.

Finora nessun vaccino a base di VV è mai stato autorizzato, ma i primi dati sulla sicurezza e l’immunogenicità dei vaccini contro l’Ebola e la chikungunya mostrano buoni risultati. Quattro su dieci di questi candidati vaccini COVID-19 sono basati su NRVV, utilizzando vettori che non possono replicarsi e inserire semplicemente la regione codificante spike nella cellula ospite. I vaccini COVID-19 basati su RVV possono replicarsi dopo la loro iniezione, determinando livelli di immunità più elevati e dosi più basse.

L’acido nucleico, DNA o RNA, può essere trasportato nella cellula ospite. L’acido nucleico che codifica per le proteine ​​antigeniche virali può essere trasportato dai plasmidi nella cellula ospite. Possono essere rapidamente aumentati o ridimensionati. I vaccini a DNA si basano su un plasmide batterico che contiene un clone di un GOI e una forte regione promotrice a monte, che viene inserita nell’organismo ospite. Il plasmide deve quindi passare nel nucleo ed essere trascritto, quindi l’RNA verrà tradotto nel citoplasma, generando la proteina virale immunogenica bersaglio.

Le piattaforme basate su RNA codificano la proteina S di prefusione stabilizzata e sono auto-amplificanti o non replicabili. I vaccini a RNA con codifica di spike sono racchiusi in nanoparticelle lipidiche (tipo liposomi) e possono essere tradotti direttamente nell’antigene virale richiesto. Inoltre portano a una presentazione efficace dell’antigene e attivano le cellule B come previsto. La loro stabilità è un potenziale ostacolo, così come la scarsità di dati sulla sicurezza negli esseri umani su larga scala.

I vaccini proteici (PS) sono sicuri ed efficaci e molte strategie sono state sviluppate per aumentare la risposta. Uno sta adiuvando il vaccino; un altro sta usando antigeni multimerici o coniugando l’antigene a nanoparticelle di trasporto. Sono più costosi e ingombranti da produrre, appartenendo alla vecchia generazione, ma la tecnologia è stata ampiamente utilizzata per molti vaccini autorizzati.

Le VLP sono un tipo speciale di proteine ​​virali ricombinanti e comprendono proteine ​​virali che si assemblano in strutture geometriche che imitano le particelle virali stesse. Tipicamente molto immunogenici, sono in grado di indurre una robusta immunità innata e adattativa umorale e cellulo-mediata.

Vaccini in fase 3

Un campione di vaccini che utilizzano queste piattaforme, che hanno superato i primi test di sicurezza ed efficacia, include tre IV, vale a dire, il vaccino BBIBP-CorV, dal Beijing Institute of Biological Products / Sinopharm, uno senza nome dal Wuhan Institute of Biological Products / Sinopharm e il vaccino Coronavac IV di Sinovac.

I vaccini basati su VV includono Ad5-nCoV basato su adenovirus e Ad26.COV2.S con il dominio transmembrana dello spike, la coda citoplasmatica e la mutazione S2P; AZD1222 dell’Università di Oxford e AstraZeneca, che è stata autorizzata per la fornitura di emergenza per l’immunizzazione attiva degli adulti; e il russo Sputnik V. Quest’ultimo è stato controverso rilasciato per uso clinico senza studi di fase III e si dice che abbia un’efficacia superiore al 90%. Contemporaneamente, è in corso uno studio di fase III.

Il Moderna mRNA-1273 e il Pfizer / BioNTech BNT162b2 sono entrambi vaccini a mRNA, quest’ultimo è un mRNA modificato con nucleosidi incapsulato con LNP. Entrambi sono stati autorizzati per l’uso di emergenza per l’immunizzazione attiva per prevenire il COVID-19 in quelli di età compresa tra 18 e 16 anni in sù, rispettivamente. I vaccini a subunità proteica includono NVX-CoV2373.

Conclusioni

È interessante notare che tutti questi vaccini mostrano un aumento dose-dipendente dell’immunogenicità e delle reazioni avverse, indicando la necessità di bilanciare questi due. L’intervallo ottimale di prime-boost sembra essere, come al solito, 21-28 giorni. Tutti erano associati a tassi di sieroconversione elevati e titoli elevati di anticorpi neutralizzanti. Allo stesso tempo, le popolazioni ad alto rischio pongono le proprie sfide e gli studi di fase III non le hanno affrontate. La sicurezza di questi vaccini in tali gruppi rimane quindi sconosciuta. Anche la durata dell’immunità è sconosciuta e non sarà una considerazione importante in questa fase, quando la priorità è arrestare la pandemia. Un’ampia immunità contro i beta-coronavirus è un obiettivo desiderabile in vista della certezza dell’adattamento virale, per consentire la protezione contro l’inevitabile comparsa di diversi ceppi e varianti. Infine, l’assorbimento del vaccino deve essere elevato, almeno oltre il 67%, per ottenere la cosiddetta “immunità di gregge”. Ciò sarà difficile con gli attuali alti livelli di esitazione nei confronti dei vaccini, anche tra gli operatori sanitari.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Chakraborty S et al. Advan Drug Deliv Rev 2021 Jan 25.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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