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La diagnostica attuale del carcinoma mammario triplo-negativo

Introduzione: classificazione dei carcinomi mammari

Il cancro al seno è un gruppo di cellule cancerose (tumori maligni) che inizia nelle cellule del seno e cresce senza controllo. Tutta la diagnosi di tumore del cancro al seno inizia con il rilevamento dei recettori degli estrogeni (ER), del progesterone (PR) e del recettore del fattore di crescita epidermico umano-2 (HER2) utilizzando l’immunoistochimica (IHC) per differenziare il tipo di cancro al seno. In generale, i tumori al seno sono classificati in sei diversi sottotipi intrinseci tra cui luminale A, luminale B, arricchito con HER2, normale, basale-simile e claudin-basso in base alla presenza o all’assenza dei tre marker primari (ER, PR e HER2), marker basale (CK5/6, EGFR) e indice di proliferazione Ki-67. Il termine “luminale” viene utilizzato perché questo tipo di cancro al seno è presente nelle cellule epiteliali luminali (interne) del seno.

Inoltre, i tumori luminali A e luminali B esprimono una proteina simile nota come citocheratina luminale 8 e 18. Il sottotipo luminale A è HER2 negativo e luminale B è HER 2 positivo. Inoltre, è noto che il sottotipo B luminale si propaga più velocemente e ha una prognosi leggermente peggiore rispetto al sottotipo di cancro al seno arricchito con HER2 luminale è ER e PR negativo ma HER2 positivo. Questo sottotipo è noto per avere una crescita più rapida e una prognosi peggiore rispetto al sottotipo luminale. Tuttavia, il cancro al seno arricchito con HER2 viene spesso trattato con successo con Trastuzumab. Il cancro al seno tipico è classificato in base alle somiglianze di espressione genica con le cellule epiteliali e non epiteliali e con i tessuti adiposi. Le cellule tumorali normali hanno una bassa percentuale di cellule tumorali e una mancanza di espressione genica di proliferazione.

Il carcinoma triplo negativo

Il sottotipo basale è ER, PR e HER2 negativo, noto come carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). Il termine simil-basale è fornito dalla somiglianza nell’espressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), e le citocheratine CK5/6, CK14 e CK17. Il TNBC è comune tra le donne che hanno una mutazione nel gene del cancro al seno (BRCA)-1. Tuttavia, non tutti i TNBC sono noti per essere carcinomi mammari di tipo basale e viceversa. Inoltre, Prat e il suo team hanno indicato che solo il 70-80% del TNBC è classificato come sottotipo di tipo basale. Altri fattori che possono causare TNBC sono genetici, vie di segnalazione, obesità, menopausa, gravidanze multiple e non allattamento al seno. Il TNBC non risponde alla terapia mirata o ormonale a causa della mancanza di espressione di ER, PR e HER2. Pertanto, i farmaci citotossici sono l’unica opzione per il trattamento del TNBC.

Il sottotipo di cancro al seno claudin-basso è un altro tipo intrinseco identificato dal loro profilo di espressione genica ed è anche noto come cancro al seno triplo negativo. Questi tumori sono caratterizzati da una bassa espressione di E-caderina, mucina-1, molecola di adesione delle cellule epiteliali (EpCAM) e claudine (3, 4, 7). Inoltre, i tumori a bassa claudina hanno un’espressione limitata di geni associati alla proliferazione (Ki-67) e marcatori luminali rispetto ai tumori luminali, arricchiti con HER2 e simili alla base. Inoltre, questi tumori sono noti per l’elevata espressione di geni di transizione epiteliale-mesenchimale (CD14, CD79b e Vav1) e di geni coinvolti nelle caratteristiche delle cellule staminali tumorali. Ovvero, hanno nella loro potenzialità quella di assumere caratteristiche simili alle cellule staminali embrionali, capaci perciò di auto-rinnovarsi.

Il TNBC è noto come un tipo eterogeneo di cancro classificato in sei sottotipi. I sottotipi sono immunomodulatorio (IM), recettore androgeno luminale (LAR), tipo basale 1 (BL-1), tipo basale 2 (BL-2), mesenchimale (M) e tipo stelo-mesenchimale (MSL). Questi tipi sono classificati in base al loro portafoglio di espressione genica. Ad esempio, le somiglianze tra BL-1 e BL-2 sono la sostanziale espressione genica durante la divisione cellulare e l’avanzamento del ciclo cellulare. Tuttavia, BL-1 mantiene un’elevata espressione genica associata al percorso di risposta del DNA, inclusa l’attività di replicazione e riparo del DNA, mentre BL-2 presenta un’elevata dipendenza dai fattori di crescita. In alternativa, l’immunomodulatorio (IM) possiede un’elevata espressione di geni associati al processo delle cellule immunitarie, in particolare una via delle cellule natural killer, una via di linfociti T helper, una segnalazione delle citochine, un recettore delle cellule B (BCR) e l’elaborazione dell’antigene.

Inoltre, si ritiene indubbiamente che i sottotipi mesenchimali staminali e mesenchimali abbiano un’alta espressione di geni associati all’interazione del recettore extracellulare, alla motilità cellulare e ai percorsi di differenziazione cellulare. Indipendentemente da ciò, MSL mostra una differenza di grandezza rispetto ai sottotipi mesenchimali, dove MSL ha una bassa espressione di geni per le claudine. Di conseguenza, il sottotipo MSL è classificato come tumore a bassa claudina. Infine, il sottotipo LAR mostra un’elevata espressione in geni correlati a percorsi regolati dagli ormoni e geni riguardanti il ​​recettore degli androgeni e i suoi co-attivatori. Tuttavia, Lehmann et al. ha ridefinito i sottotipi molecolari di TNBC in quattro sottotipi specifici del tumore consistenti di BL1, BL2, M e LAR quando hanno scoperto che l’IM insieme ai sottotipi di TNBC MSL erano presentati da linfociti infiltranti e cellule mesenchimali associate al tumore.

Diagnosi attuale

Una procedura in due fasi tipicamente impiegata per diagnosticare il TNBC è l’imaging e l’immunoistochimica (IHC). Idealmente, l’IHC è richiesto per la tipizzazione del carcinoma mammario eseguita mediante colorazione cellulare con biomarkers come il recettore dell’ormone (recettore del progesterone (PR) e il recettore degli estrogeni (ER)) così come i marcatori del recettore del fattore di crescita epidermico umano due (HER2) L’imaging comprende una mammografia, un’ecografia del seno insieme alla risonanza magnetica per immagini (MRI). Una mammografia richiede un dosaggio minimo di radiazioni che non penetra facilmente nei tessuti del seno.

La diagnosi di cancro al seno tramite mammografie è determinata dalla presenza di calcificazioni (macchie bianche), crescita o tumore noto anche come masse. La sfida principale è il rischio che un risultato falso negativo e positivo influisca sull’esito del trattamento del paziente diagnosticato. Inoltre, gli effetti collaterali delle radiazioni delle mammografie possono contribuire allo sviluppo del cancro al seno in soggetti ad alto rischio come i portatori del gene BRCA o la storia familiare. Infine, l’efficacia della mammografia dipende dall’operatore, il che può interferire con il risultato dell’imaging.

La diagnosi tramite ultrasuoni viene eseguita quando un nodulo o gonfiore non viene rilevato in una mammografia ma può ancora essere sentito e serve come approccio principale per distinguere tra cisti al seno (sacco pieno di liquido) e tumori se la raccolta del campione viene eseguita nell’area giusta e testato per il cancro. Ciò che differenzia le cisti al seno da un tumore solido è che le cisti al seno sono molto spesso benigne, mentre un tumore solido richiede un’ulteriore convalida per caratterizzare la sua malignità.

La diagnosi di cancro al seno mediante risonanza magnetica, d’altra parte, viene scelta quando un paziente è classificato come ad alto rischio (storia familiare / mutazione del gene BRCA) e per determinare la gravità del carcinoma a causa dell’efficienza della risonanza magnetica per rilevare la formazione precoce del seno cancro rispetto all’ecografia al seno e alla mammografia. Lo svantaggio principale della risonanza magnetica è che il metodo di imaging non può caratterizzare i tipi di cancro al seno e può solo confermare la presenza di cancro al seno.

Diagnostica del prossimo futuro

Biopsia liquida ematica

La biopsia liquida basata sul sangue è un metodo diagnostico non invasivo che può essere utilizzato per la futura diagnosi TNBC. La biopsia liquida acquisisce le informazioni di un tumore attraverso il campione di sangue, che viene analizzato per la presenza di cellule tumorali circolanti (CTC), vescicole extracellulari derivate dal tumore (exosomi) e acidi nucleici tumorali circolanti (ctNA), che includono DNA tumorale circolante (ctDNA) e microRNA (miRNA). Sulla base di un approccio simile, l’apolipoproteina sierica C-I (apoC-I) si è dimostrata un potenziale marker diagnostico e prognostico per il TNBC.

Acidi nucleici tumorali circolanti (ctNA)

L’analisi dei ctNA include DNA tumorale circolante (ctDNA), microRNA (miRNA) e RNA privo di cellule (cfRNA). I CtDNA trovati nel flusso sanguigno di un malato di cancro provengono solitamente dal tumore primario e da morti cellulari apoptotiche e necrotiche durante lo sviluppo e la progressione della massa. Il volume dei ctDNA tumorali nel flusso sanguigno dipende dalle dimensioni del tumore o delle metastasi e uno studio ha concluso che la concentrazione di ctDNA aumenterà la percentuale del carico tumorale. Pertanto, è difficile rilevare il ctDNA in una fase iniziale del cancro poiché è possibile trovare solo una bassa concentrazione di ctDNA.

Ciò suggerisce che è urgentemente necessaria una tecnologia ultrasensibile per rilevare lo stadio iniziale del cancro poiché i livelli di ctDNA presenti sono bassi. Una di queste tecnologie è la reazione a catena della polimerasi digitale a goccia (ddPCR), che è stata in grado di rilevare mutazioni della subunità alfa catalitica della PI3-chinasi (PIK3CA), nel campione di sangue di pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale. Una limitazione importante di questa metodica è legata al materiale stesso: i ctDNA hanno un’emivita nel sangue che varia da 20 a 180 minuti.

Exosomi (vescicole extracellulari)

Segnalati inizialmente da Pan e Johnstone nel 1983, gli exosomi sono vescicole extracellulari legate alla membrana che vengono secrete da molte cellule in circostanze normali e anormali. Gli exosomi riguardano principalmente il trasporto di biomolecole, incluso il DNA, RNA, proteine ​​e lipidi alle cellule riceventi. Inoltre, gli exosomi svolgono anche un ruolo nella segnalazione cellulare e nella comunicazione molecolare intercellulare. Uno studio di O’Brien et al. ha dimostrato la capacità degli exosomi del TNBC di aiutare nella comunicazione tra le cellule così come il trasferimento dei tratti fenotipici alle cellule secondarie.

Durante la cancerogenesi, è stato scoperto che gli esosomi delle cellule tumorali innescano la proliferazione delle cellule tumorali e la fuga delle difese immunitarie in fase, promuovendo infine la progressione del cancro e le metastasi. Diversi studi hanno dimostrato che le proteine ​​exosomiali possono essere utilizzate come marker diagnostici e prognostici. Rupp et al. aveva dimostrato che il CD24 potrebbe fungere da biomarker del cancro al seno circolante, sebbene il CD24 possa essere trovato anche in numerosi tipi di cancro come quello del colon-retto. Inoltre, è stato suggerito che il Del-1 e la fibronectina degli exosomi circolanti dal plasma possono essere considerati potenziali candidati biomarkers per la diagnosi precoce per i pazienti con cancro al seno.

Immuno-PET

La tomografia a emissione di positroni, nota anche come scansione PET, è un approccio di imaging medico che utilizza un elemento/farmaco radioattivo per analizzare la funzionalità di organi e tessuti ed è ben nota per la sua capacità di rilevare una particolare malattia anche prima del rilevamento con altri metodi di imaging. In questo approccio, l’elemento radioattivo (tracciante) è costituito da molecole di trasporto degli atomi radioattivi strettamente legate (isotopi) che aderiscono a biomolecole specifiche (zucchero, proteine, ecc.) Nel corpo umano e generano positroni che interagiscono con gli elettroni circostanti risultando nella formazione dei fotoni. Lo scanner PET rileva quindi il segnale elettrico emesso dai fotoni e utilizza i dati ottenuti per generare l’immagine dell’organo / tessuto / cellula oggetto di indagine.

Sulla base di un approccio simile, l’imaging PET immunitario utilizza l’integrazione del sistema PET insieme agli anticorpi monoclonali (mAbs) per migliorare l’efficacia della diagnosi di caratterizzazione del tumore e aiutare nella selezione di una terapia basata su mAb mirata adeguata. In questo approccio, il ruolo primario dell’anticorpo è quello di individuare specifici marcatori o componenti tumorali della superficie cellulare situati nella matrice extracellulare, che viene quindi riconosciuta dal sistema di rilevamento PET.

nCounter® Breast Cancer 360™ Panel

Il pannello nCounter® Breast Cancer 360™, avviato nell’aprile 2018, è uno strumento di dati analitici che comprende circa 770 geni per aiutare nella classificazione del carcinoma mammario in base alla sottotipizzazione molecolare. In questo metodo diagnostico, il campione di RNA del paziente viene estratto e integrato durante la notte con il test del pannello Breast Cancer 360TM prima di eseguire l’analisi dei campioni e dei dati utilizzando il sistema Nanostring nCouter®. Il sistema fornisce una comprensione approfondita del livello di espressione genica, del meccanismo di difesa immunitaria nei confronti del carcinoma mammario e del microambiente tumorale insieme alla categorizzazione del cancro al seno formulata su firme biologiche come l’analisi di predizione del microarray 50 (PAM50) e le analisi della firma dell’infiammazione tumorale.

Questa efficienza di NanoString BC360® era evidente nella sperimentazione clinica di fase I che valutava Eribulin ed Everolimus come farmaci candidati anti-TNBC, in base al quale il panel era in grado di rivelare la diversità del cancro al seno e il suo microambiente. In un altro studio, il pannello NanoString®BC360 ha aiutato a distinguere i sottotipi di carcinoma mammario intrinseco e successivamente ha valutato l’efficacia della terapia endocrina per il cancro al seno luminale in stadio I. Non passeranno molti anni che questa tecnologia rivoluzionaria possa entrare nel campo della medicina personalizzata.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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