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La glomerulonefrite membranosa

Introduzione

La glomerulonefrite membranosa (GNM) o nefropatia membranosa (NEM) è una malattia da deposizione di immunocomplessi. Le IgG e i complementi si depositano prevalentemente sotto i podociti nella regione subepiteliale dei capillari glomerulari. Quindi, i depositi subepiteliali sono considerati patognomonici per GNM. La lesione della membrana basale glomerulare (GBM) dovuta alla deposizione immunitaria causa danni strutturali ai podociti che si traducono in proteinuria. Malattie autoimmuni, farmaci, tumori maligni, infezioni, tra gli altri, sono responsabili della generazione di anticorpi che rappresentano circa il 25% della GNM (GNM secondarie). In circa il 75% dei casi di GNM, gli eventi che provocano queste deposizioni immunitarie non sono noti, ma sono stati scoperti complessi specifici antigene-anticorpo (GNM primarie).

Epidemiologia

L’incidenza degli uomini negli Stati Uniti è di circa 12 per milione all’anno. Tipicamente, i pazienti con NEM primaria sono maschi adulti bianchi nella loro quarta e quinta decade di vita. C’è una predominanza maschile di 2: 1. LA NEM è rara nei bambini con meno del 5% di sindrome nefrosica. Dopo i caucasici, sono coinvolti asiatici seguiti da afroamericani e ispanici. La nefropatia familiare è rara.

Eziologia

I recettori della fosfolipasi A di tipo M (PLA2R) sono le proteine ​​transmembrana espresse sui podociti. Gli anticorpi circolanti contro PLA2R sono responsabili dell’85% degli uomini primari. Questi anticorpi non sono comunemente osservati negli uomini secondari. Altri complessi antigene-anticorpo includono anti-trombospondina di tipo 1 contenente dominio 7A (THSD7A; 3% di NEM primaria), anti-endopeptidasi neutra (non comune), proteine plasmatiche anti-alterate (cationiche) come l’albumina sierica bovina cationica (solo bambini). Dal 10 al 15% degli uomini primari rimane idiopatico.

Le GNM secondarie, che rappresentano il 25% del carico complessivo della malattia, sono causati da malattie autoimmuni come la nefrite da lupus di classe V (causa più comune di NEM secondaria), artrite reumatoide, malattie della tiroide autoimmuni, malattie sistemiche correlate a IgG4 e vasculite associata agli ANCA. Le eziologie infettive comprendono HBV, HCV, HIV, sifilide, sarcoide e schistosomiasi. Il cancro del polmone, del colon, dello stomaco e della prostata sono i tumori solidi più comuni coinvolti negli uomini secondari. Altre neoplasie includono il linfoma non Hodgkin, la LLC e il melanoma. Sono coinvolti anche farmaci come i FANS e le tossine, compresi i metalli pesanti. Le malattie alloimmuni comprendono la malattia del trapianto contro l’ospite, i trapianti autologhi di cellule staminali e la NEM de novo nei pazienti trapiantati.

Fisiopatologia

La formazione di immunocomplessi nella superficie sottoepiteliale della membrana del complesso glomerulare è fondamentale per la formazione della glomerulonefrite membranosa. Finora sono stati proposti tre meccanismi principali. La prima ipotesi enfatizza l’intrappolamento passivo del complesso immunitario preformato a causa della maggiore pressione intraglomerulare e dei capillari caricati negativamente che spingono la proteina attraverso la parete dei capillari glomerulari. Un esempio è nella nefrite lupica. La seconda ipotesi prevede la localizzazione degli antigeni circolanti nell’aspetto subepiteliale della membrana basale glomerulare, in quanto tale, l’antigene forma un deposito di immunocomplessi in situ con gli anticorpi. Questo è visto nell’epatite B, nell’epatite C, nell’Helicobacter pylori e nei pazienti con diagnosi di MGN. Il terzo meccanismo si concentra sul legame degli autoanticorpi agli antigeni, nonché alla membrana dei podociti, che porta alla deposizione di immunocomplessi.

Dopo questo, il sistema del complemento è l’effettore finale del danno cellulare. Diverse osservazioni precedenti e recenti indicano che il sistema del complemento gioca un ruolo fondamentale nella fisiopatologia del GNM, in particolare i componenti terminali del complemento C5b-9 (complesso di attacco di membrana). È stato dimostrato che vi è un’elevata escrezione urinaria del complesso C5b-9 nella GNM e la progressione della malattia è correlata alla perdita urinaria in corso. Inoltre, nei casi associati ad anti- endopeptidasi neutra, è stata descritta una relazione tra il sistema endopeptidasi neutro e l’attivazione del complemento all’interno dei depositi immunitari e la generazione di C5b-9.

Nella GNM primaria, gli anticorpi circolanti si legano all’antigene podocitario intrinseco. Negli anni ’70, il modello di nefrite di Heymann di GNM nei ratti mostrava anticorpi contro la megalina, una proteina transmembrana sul podocita del ratto, responsabili dei depositi immunitari subepiteliali. Nel 2002, Debiec et al. hanno dimostrato che gli anticorpi materni anti-NEP (endoproteinasi neutra) causano GNM alloimmuni nei bambini di madri con deficit di NEP. Successivamente, nel 2009, gli anticorpi anti PLA2R (principalmente IgG4) sono stati trovati presenti in circa il 70% dei pazienti con GMN.

Per quanto riguarda gli uomini secondari, l’antigene viene depositato sul podocita, seguito dalla deposizione di anticorpi. Un altro meccanismo proposto è la deposizione di immunocomplessi circolanti nel siero sulla superficie basolaterale dei podociti. Questi complessi antigene-anticorpo causano l’attivazione del complesso di attacco di membrana C5b-9 che si traduce in danno ossidativo e danno al DNA dei podociti causando danni al citoscheletro di actina. Il collasso del citoscheletro di actina e la perdita di adesione della membrana basale (GBM) causano proteinuria.

Istopatologia

Sulla valutazione microscopica sono state identificate quattro fasi del processo patologico. Nelle prime fasi della malattia (Stadio I) lo spessore e l’architettura di GBM e podociti al microscopio ottico sono normali senza ispessimento di GBM. Al microscopio elettronico, i depositi subepiteliali sono visti confluenti in posizioni specifiche e non sono diffusi. Con l’avanzare della malattia (stadi II e III), il GBM si estende intorno ai depositi, circondando infine i depositi di immunoglobuline. La colorazione periodica con acido di Schiff (PAS) al microscopio ottico mostra l’ispessimento della GBM e la colorazione con metenamina d’argento mostra caratteristiche formazioni simili a punte.

Nella fase IV, i depositi del complesso immunitario sono incorporati nel GBM. In questa fase, lo spessore del GBM è più apprezzato delle punte. La microscopia a immunofluorescenza mostra un pattern granulare con colorazione IgG e del complemento C3. Per le forme primarie, si osserva la predominanza di IgG4, rispetto all’MN secondario in cui predomina IgG1. Altre caratteristiche includono l’assenza o la negatività di IgA, IgM, C1q, che potrebbero essere tutte presenti con MEN secondare.

Esame clinico

Sebbene rari, i bambini sospettati di NEM dovrebbero essere informati sui casi familiari. Fino al 25% dei pazienti potrebbe essere asintomatico. Alla diagnosi, solo fino al 20% dei pazienti con NEM manifesta ipertensione. La manifestazione clinica di proteinuria pesante può anche essere vista con edema e anasarca. L’iperlipidemia dovuta alla proteinuria nel range nefrosico aumenta il rischio cardiovascolare e gli eventi tromboembolici. Occorre quindi prestare attenzione all’esame cardiovascolare (ad esempio carotidi e polsi periferici).

Valutazione diagnostica

Oltre all’anamnesi completa e all’esame obiettivo, è importante l’analisi delle urine per la valutazione della proteinuria e dell’ematuria. Fino all’80% dei pazienti con MEN presenta proteinuria nel range nefrosico con funzione renale preservata. I modelli di globuli rossi sono rari ma l’ematuria microscopica è comune (fino al 40%). La valutazione di laboratorio e radiografica deve essere eseguita per escludere cause secondarie che includono, ma non solo, il controllo dei livelli di HIV, pannello dell’epatite, ANA, DNA anti-DS, ANCA, RF e colesterolo sierico. Nonostante l’evidenza dell’attivazione del complemento a livello di GBM, i complementi sierici rientrano nei limiti normali. Il dosaggio dell’anticorpo anti-PLA2R e dell’anticorpo anti-THSD7A può essere eseguito per il presunto MN primario. L’imaging comprende radiografia del torace, doppler venosi renali e possibile biopsia renale per proteinuria inspiegabile. Lo screening del cancro correlato all’età dovrebbe essere eseguito in ogni paziente sospettato di MEN.

Biomarkers

L’urina è un biofluido facilmente accessibile ed è molto probabile che i suoi marcatori siano influenzati dagli eventi patologici a livello renale. Potrebbe rispecchiare i cambiamenti immunologici e strutturali negli UOMINI. Diversi studi hanno valutato i biomarcatori diagnostici in MEN, ma non è stato identificato un singolo marcatore urinario diagnostico. Le proteine ​​con la variazione di piega più elevata sembrano α1-antitripsina, serotransferrina e ceruloplasmina.

Le proteine ​​urinarie a basso peso molecolare come la proteina legante il retinolo (RBP), la α1 microglobulina (α1M) e la β2 microglobulina (β2M) sono state suggerite come marcatori della funzione tubulare nelle glomerulopatie, poiché queste proteine ​​possono superare la barriera di filtrazione e essere quasi completamente riassorbite da tubulo prossimale tramite megalina. Pertanto, la disfunzione tubulare e la sua gravità possono essere diagnosticate misurando queste proteine ​​in un campione di urina casuale. La molecola di danno renale urinario-1 (KIM-1) e la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL) come nuovi biomarcatori di danno tubulare sono stati valutati per il loro valore prognostico negli uomini.

Le bioparticelle contengono componenti cellulari (come proteine, miRNA, mRNA e membrana plasmatica) e riflettono i processi biologici nel rene e non sono influenzati dalle proteine ​​filtrate, tutte queste caratteristiche li rendono biomarcatori ideali. Veicoli circolanti costituiti da esosomi e microvescicole. Le microparticelle urinarie contenenti podocalixina e annessina V possono differenziare accuratamente i pazienti dai controlli sani.

L’annessina V è stata rilevata su podociti e tubuli distali e in seguito a lesioni glomerulari perdite nelle urine. La sua presenza nelle urine potrebbe essere causa o effetto di danno glomerulare in MN. La podocalyxina mantiene la carica negativa dei podociti e, in caso di perdita, si verifica la cancellazione del processo del piede e la proteinuria. La sua espressione urinaria è correlata al grado di lesione dei podociti.

Trattamento medico e gestione

Il trattamento antiproteinurico con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o bloccanti del recettore dell’angiotensina è la pietra angolare della terapia di supporto negli uomini. Benefico Tradizionalmente, a tutti i pazienti con MEN dovrebbe essere fornita una terapia di supporto iniziale che include il controllo della pressione sanguigna, la restrizione di sale, ACE-inibitori / sartanici, statine e diuretici. Gli effetti di questi farmaci comprendono la mitigazione dell’ipertensione glomerulare e il miglioramento della selettività dimensionale della barriera glomerulare. Tuttavia, questi effetti positivi sembrano avere un impatto minore sui pazienti con proteinuria massiva. La decisione di aggiungere un anticoagulante profilattico dovrebbe essere basata sul profilo di rischio di sanguinamento di un individuo. In generale, è consigliato nei casi di ipoalbuminemia grave (<2,5 g/dL), soprattutto quando sono presenti altri fattori di rischio per la trombosi.

Terapia immunosoppressiva

Per i pazienti con MEN primari, l’aggiunta della terapia immunosoppressiva alla terapia di supporto è indicata per i pazienti con perdita progressiva di GFR (maggiore del 50% nella creatinina sierica o un livello superiore a 1,5 mg/dl) o proteinuria refrattaria. Il trattamento con steroidi più agenti alchilanti ciclici (ciclofosfamide [CYC] o clorambucile) è una terapia altamente efficace per i pazienti con GNM ad alto rischio di progressione. La remissione completa o parziale si ottiene nel 70–93% dei casi a 2-3 anni. La CYC è preferita al clorambucile a causa di un migliore profilo di sicurezza. Tuttavia, la CYC è stata anche associato a gravi effetti collaterali come infezioni, cancro e infertilità. Il regime di Ponticelli modificato prevede circa 9-13g di CYC per un adulto di 70 kg, mentre il protocollo olandese prevede più di 30g. È interessante notare che un protocollo di CYC mensile per via endovenosa più prednisone orale si è dimostrato efficace in due piccoli studi retrospettivi, con una dose cumulativa di CYC di 5-10g.

Anche la ciclosporina e il tacrolimus si sono dimostrati efficaci, raggiungendo la remissione completa o parziale nel 70 85% dei casi dopo 6-12 mesi di terapia. I principali svantaggi di questi agenti sono l’elevato tasso di ricaduta (40-50%) dopo l’interruzione del trattamento e il rischio di nefrotossicità cronica. Tuttavia, studi osservazionali multicentrici hanno dimostrato che il rischio di ricaduta è associato alla durata del periodo di riduzione. Più breve è il periodo di tapering, maggiore è il rischio di ricaduta. D’altra parte, la quantità di proteinuria residua all’inizio della riduzione graduale della ciclosporina nei pazienti che ottengono una risposta parziale è stata anche associata a un rischio più elevato di recidive. È interessante notare che studi osservazionali hanno riportato che RTX somministrato all’inizio della riduzione del CNI può prevenire le ricadute.

Il rituximab (RTX; anticorpo chimerico anti-CD20) è attualmente l’agente più promettente per il trattamento della NEM. Studi precedenti hanno riportato tassi di remissione completa o parziale in circa il 60-65% dei casi, con un tempo mediano alla remissione di circa 7 mesi. In un recente studio prospettico randomizzato, i ricercatori MENTOR hanno riferito che RTX era superiore a CsA nel mantenere la remissione della proteinuria in pazienti con NEM e ad alto rischio di progressione. Dopo 24 mesi, il 60% dei pazienti nel gruppo RTX contro il 20% nel gruppo CsA ha avuto una remissione completa o parziale. Nei pazienti con anti-PLA2R1 positivo, il declino dei livelli di anticorpi è stato più rapido e di maggiore entità e durata nel gruppo RTX.

Alternative future

Gli anticorpi monoclonali anti-CD20 di nuova generazione come ofatumumab (OFA) sono un’opzione alternativa interessante nei pazienti con resistenza o sensibilizzazione all’RTX. Poiché OFA si lega alle anse extracellulari piccole e grandi della molecola CD20, si ritiene che la sua attività contro le cellule RTX resistenti sia dovuta all’epitopo prossimale dell’ansa piccola e all’elevata capacità di attivazione del complemento. Ad oggi, non ci sono studi controllati con OFA in pazienti con NEM.

Belimumab (anticorpo monoclonale che prende di mira la forma solubile dello stimolatore dei linfociti B) è stato testato in un piccolo studio pubblicato di recente, con una risposta clinica e immunologica positiva ma molto lenta nella maggior parte dei casi. Gli autori hanno proposto che una combinazione di belimumab e altre terapie meritasse ulteriori studi. Si ritiene che le plasmacellule della memoria possano svolgere un ruolo nei casi resistenti di MEN. Infatti, il bortezomib (inibitore del proteasoma) si è dimostrato efficace in alcuni casi clinici e si prevede che gli studi con anticorpi anti-CD38 inizieranno presto a reclutare pazienti (trial clinico NCT04145440).

Il blocco del complemento sembra essere un approccio logico per il trattamento della GNM. Eculizumab non è riuscito a ridurre significativamente la proteinuria in uno studio clinico randomizzato non pubblicato, anche se probabilmente a causa del sottodosaggio. Tuttavia, i farmaci che bloccano il sistema del complemento ad altri livelli sono attualmente in fase di studio in pazienti con GNM (trial clinico NCT04154787).

Diagnosi differenziale

La proteinuria nel range nefrotico è la manifestazione iniziale di altre malattie come malattie a cambiamento minimo, glomerulonefrite mombrano-proliferativa, amiloidosi, malattia da deposizione di catene leggere, nefrite lupica e nefropatia diabetica.

Prognosi generale

Fino al 35% dei pazienti con GNM primaria va incontro a remissione spontanea. L’elevata probabilità di remissione spontanea è associata al sesso femminile e alla proteinuria nel range non nefrosico. Circa il 50% dei pazienti con proteinuria di alto grado persistente alla fine progredisce verso l’insufficienza renale finale.

Il ruolo della collaborazione sanitaria

La GNM è gestita al meglio da un team interprofessionale che include infermieri di dialisi. Tradizionalmente, a tutti i pazienti con MEN dovrebbe essere fornita una terapia di supporto iniziale che include il controllo della pressione sanguigna, restrizione di sale, ACE-inibitori, statine e diuretici. Il trattamento delle forme secondarie dovrebbe essere ottenuto trattando la causa sottostante. Per i pazienti con MEN primaria, i medici devono essere consapevoli che l’aggiunta della terapia immunosoppressiva alla terapia di supporto è indicata per i pazienti con perdita progressiva di GFR (maggiore del 50% nella creatinina sierica o un livello superiore a 1,5 mg / dl) o proteinuria refrattaria Il trapianto renale è efficace nel 10-20% dei pazienti che sviluppano una malattia renale allo stadio terminale (ESRD). La malattia può ripresentarsi fino al 50% dei pazienti. Entro pochi giorni, possono comparire depositi subepiteliali nell’allotrapianto. Per i pazienti MEN primaria, è preferibile ritardare il trapianto fino a quando gli anticorpi non vengono più rilevati. Il trattamento per gli uomini ricorrenti nei pazienti trapiantati viene solitamente considerato solo quando l’escrezione proteica supera 1 g al giorno.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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