La gonorrea

Cenni introduttivi

La Neisseria gonorrhoeae (nota anche come gonococco) è l’agente eziologico della gonorrea, un’infezione a trasmissione sessuale (STI) che rimane una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica globale. Nel 2008, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha stimato 106 milioni di nuovi casi di gonorrea tra gli adulti a livello globale. Si tratta di un aumento del 21% rispetto al numero del 2005. Le stime più elevate si sono verificate nella regione del Pacifico occidentale dell’OMS (42 milioni di casi), nella regione del Sud-Est asiatico dell’OMS (25,4 milioni di casi) e nella regione africana dell’OMS (21,1 milioni di casi). Tuttavia, il numero di casi segnalati, soprattutto da contesti di risorse limitate, è sostanzialmente inferiore. La sorveglianza dell’OMS dei ceppi clinici di N. gonorrhoeae ha identificato ceppi resistenti alla maggior parte degli antibiotici disponibili, evidenziando la possibilità imminente di infezioni da gonorrea non curabili diffuse.

Con un’incidenza mondiale di oltre 78 milioni di casi ogni anno, trasmissione incontrollata e opzioni di trattamento limitate nei paesi a basso reddito e nelle comunità più povere nei paesi sviluppati, la gonorrea non trattabile si tradurrà in un aumento dell’incidenza e delle complicanze dell’infezione. N. gonorrhoeae appartiene al genere Neisseria, di cui N. gonorrhoeae e Neisseria meningitidis (nota anche come meningococco) sono le due specie patogene, essendo quest’ultima una delle principali cause di meningite batterica. N. gonorrhoeae colonizza principalmente la mucosa genitale, ma può colonizzare anche la mucosa oculare, nasofaringea e anale. La patologia deriva in gran parte dal danno causato dall’attivazione delle risposte immunitarie innate nei siti di colonizzazione poiché N. gonorrhoeae non esprime potenti esotossine.

Modalità di trasmissione ed invasione dell’ospite

La trasmissione è spesso lo stadio più poco studiato delle infezioni e questo vale anche per le infezioni da N. gonorrhoeae. Un agente patogeno di successo deve essere in grado di trasmettere in modo efficiente a nuovi ospiti e, in quanto colonizzatore umano obbligato, N. gonorrhoeae non può sopravvivere al di fuori dell’ospite. La trasmissione tra gli ospiti si basa sulle reti sessuali per diffondere il patogeno dalla popolazione centrale ad alto rischio in cui si verifica la maggior parte delle infezioni, al gruppo marginale a medio rischio che trasmette N. gonorrhoeae al gruppo principale e ai loro partner . Le popolazioni ad alto rischio includono individui con più partner sessuali e individui che hanno rapporti sessuali non protetti. Gli individui spesso sono anche inconsapevoli di far parte di una rete sessuale più ampia.

La Neisseria si attacca allo sperma e si trasmette facilmente dagli uomini ai loro partner attraverso gli eiaculati, poiché contengono un numero elevato di batteri. Tuttavia, il modo in cui viene mantenuta l’efficienza della trasmissione dalle donne ai loro partner è meno evidente. La superficie di N. gonorrhoeae deve essere priva di acido sialico per legarsi ed entrare con successo nelle cellule epiteliali uretrali degli uomini, e così si pensa che le sialidasi batteriche, che sono secrete dal microbiota cervicovaginale delle donne, debbano prima modificare enzimaticamente il lipo-oligosaccaride (LOS) per consentire una trasmissione efficiente dalle donne agli uomini. Dopo la trasmissione, N. gonorrhoeae stabilisce un contatto con l’epitelio della mucosa per replicarsi e infine trasmettere a nuovi ospiti. N. gonorrhoeae è principalmente un colonizzatore della mucosa, che si lega a varie superfici epiteliali.

Le interazioni tra le proteine ​​Opa con i recettori della molecola di adesione cellulare correlata all’antigene carcinoembrionale (CEACAM) e altre molecole, come l’eparina solfato, sono importanti per l’aderenza e l’interazione Opa-CEACAM può essere una delle principali interazioni di aderenza. La LOS è localizzata al lembo esterno della membrana esterna ed è simile nella struttura al lipopolisaccaride batterico onnipresente (LPS). La LOS è importante per l’aderenza e l’invasione delle cellule ospiti, le variazioni della LOS influenzano il riconoscimento delle cellule immunitarie. Si ritiene che l’interazione tra LOS e il recettore dell’asialoglicoproteina promuova l’invasione epiteliale nell’uretra degli uomini, mentre CR3 funge da recettore che media l’invasione nel tratto genitale cervicale inferiore e d il recettore dell’ormone luteinizzante (LH-R) funge da recettore nell’endometrio e nelle tube di Falloppio.

Interazioni con il sistema immunitario dell’ospite

Le vie alternative e classiche del complemento sono i principali bracci del sistema immunitario innato che convergono a livello della proteina C3, che può portare alla deposizione di opsonina C3b per facilitare la fagocitosi batterica e uccidere i patogeni invasori attraverso la formazione di complessi di attacco di membrana. La capacità di N. gonorrhoeae di eludere il riconoscimento e l’attacco del sistema del complemento umano è una delle principali caratteristiche dell’adattamento dell’ospite da parte di questa specie, evidenziata dall’osservazione che N. gonorrhoeae resiste all’azione del complemento umano ma è sensibile ai sistemi del complemento animale.

In effetti, è stato riscontrato che i pazienti con deficit del complemento hanno un rischio più elevato di infezione sistemica da N. gonorrhoeae. Studi in vitro hanno dimostrato che N. gonorrhoeae interagisce con diversi componenti del complemento. N. gonorrhoeae elude l’uccisione mediata dal complemento attraverso due meccanismi generali: legandosi e inattivando i componenti della cascata del complemento e prevenendo la formazione del complesso di attacco della membrana, presentandosi come “sé” esprimendo molecole trovate nell’ospite sulla superficie batterica e legandosi alla regolazione delle proteine del complemento.

A causa della mancanza di sorveglianza e della difficoltà nella diagnosi della gonorrea asintomatica, si sa poco su come il sistema immunitario risponde a N. gonorrhoeae durante l’infezione asintomatica, sebbene queste infezioni rappresentino probabilmente una percentuale elevata e probabilmente sottostimata di infezioni. L’infezione sintomatica stimola il rilascio di citochine e chemochine proinfiammatorie IL-6, IL-8, IL-1B, IL-17, interferone gamma e l’espressione delle citochine che controlla il fattore di trascrizione NF-κB, causando un afflusso di neutrofili nel sito di infezione e potenzialmente causando danni infiammatori all’interno della mucosa epiteliale.

Durante la colonizzazione, la presenza di fattori batterici come la LOS e il peptidoglicano sono in grado di attivare i loro sensori immunitari innati affini TLR2, TLR4, NOD1 e NOD2, tutti inducendo la segnalazione del sistema immunitario innato dell’ospite. L’infezione sintomatica si verifica quando l’afflusso di neutrofili nel sito dell’infezione è sufficiente per produrre un essudato purulento. Sebbene sia noto che la presenza di un essudato purulento è il risultato della stimolazione immunitaria innata batterica attraverso citochine e chemochine che segnalano l’afflusso di neutrofili, non è noto se i pazienti asintomatici reclutino anche neutrofili nel sito di infezione.

Manifestazioni cliniche

Neisseria gonorrhoeae infetta solo gli esseri umani in natura e provoca uretrite negli uomini e cervicite nelle donne. Una minoranza di uomini (10%) ma un’ampia percentuale di donne (50%) può avere infezioni urogenitali asintomatiche. La gonorrea rettale e faringea, che è comunemente asintomatica, è per lo più identificata negli omosessuali; tuttavia, a seconda della pratica sessuale, può essere trovato in entrambi i sessi. Se l’infezione urogenitale non viene rilevata o non viene trattata adeguatamente, potrebbe risalire al tratto genitale superiore e provocare molte gravi complicanze riproduttive (specialmente, ma non esclusivamente, nelle donne), come endometrite, malattia infiammatoria pelvica, edema del pene ed epididimite, con conseguente infertilità o perdita involontaria di feti a causa della gravidanza ectopica. L’incapacità di frenare la trasmissione della gonorrea promuove anche la trasmissione di altre infezioni a trasmissione sessuale, compreso l’HIV. La congiuntivite può verificarsi negli adulti, ma più comunemente, l’infezione dell’occhio si presenta come oftalmia neonatale nel neonato, che può provocare cecità.

Diagnosi clinica

Sebbene la gonorrea sia clinicamente riconosciuta da secoli, la coltura di N. gonorrhoeae, in particolare da siti microbiologicamente complessi come il tratto genitale femminile, il retto e la faringe, è stata difficile a causa della frequente proliferazione batterica. Intorno al 1967, lo sviluppo e l’introduzione di terreni di coltura selettivi della gonorrea consentirono una migliore diagnosi, in particolare per le donne, in cui la resa della coltura era aumentata di oltre il 50%. I gonococchi possono essere identificati come diplococchi intracellulari nei leucociti polimorfonucleati mediante microscopia (ingrandimento, 1.000) di strisci colorati con blu di Gram o di metilene. Questo metodo è economico, fornisce risultati rapidi e ha un’elevata sensibilità e specificità per la diagnosi di uomini sintomatici con secrezione uretrale.

Tuttavia, la microscopia non è raccomandata come unico metodo per la diagnosi della gonorrea cervicale, faringea o rettale, o per i pazienti asintomatici, perché i risultati negativi non escludono l’infezione, a causa della bassa sensibilità del metodo. I terreni selettivi sono rimasti il ​​pilastro per la diagnosi della gonorrea fino agli anni ’90, quando la disponibilità di test di amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) per la gonorrea (e la clamidia) ha fornito di nuovo metodi più sensibili e più facili da raccogliere per la diagnosi della gonorrea. Da allora i NAAT hanno reso lo screening delle IST più facile per i medici, consentono il rilevamento di una percentuale maggiore di infezioni e hanno ampiamente soppiantato la coltura per la diagnosi della gonorrea nei paesi sviluppati. Tuttavia, come metodo indipendente dalla cultura, questo cambiamento ha reso la valutazione della suscettibilità antimicrobica di N. gonorrhoeae più difficile per i medici.

I NAAT sono ora apprezzati per essere molto più sensibili della coltura per il rilevamento della gonorrea extra-genitale. Tuttavia, i NAAT hanno anche degli svantaggi, ad esempio, non consentono il test AMR, il momento appropriato per il test di cura è ancora dibattuto e i NAAT disponibili in commercio e interni mostrano sensibilità diverse e specificità particolari nella loro rilevazione del germe. Le specie commensali di Neisseria, frequentemente presenti nella faringe e nel retto ma anche, più raramente, nel tratto urogenitale, hanno omologia genetica con N. gonorrhoeae e potrebbero cross-reagire nelle NAAT gonococciche, dando luogo a segnalazioni di falsi positivi. Le specificità subottimali dei NAAT gonococcici determinano bassi valori predittivi positivi (PPV), in particolare nelle popolazioni a bassa prevalenza.

La terapia medica e la resistenza antibiotica

La storia umana dello sviluppo di antibiotici è accompagnata dalla storia di N. gonorrhoeae che sviluppa e mantiene la resistenza a tutti i nuovi antibiotici efficaci. Questi antimicrobici includono sulfonamidi, penicilline, tetracicline, macrolidi e fluorochinoloni. Negli anni ’30, l’introduzione e la disponibilità di sulfamidici permise la prima terapia medicinale affidabile per la gonorrea. Tuttavia, nel 1944 era emersa la resistenza e le percentuali di fallimento del trattamento superavano il 30% nei pazienti con gonorrea trattati con dosi massime di sulfonamide. Subito dopo la sua introduzione, la penicillina divenne il trattamento preferito per la gonorrea, in parte a causa della sua attività contro Treponema pallidum, l’agente eziologico della sifilide e una priorità per la salute pubblica un po ‘più grande all’epoca.

Inizialmente, la terapia per la gonorrea richiedeva dosi multiple di penicillina somministrata per via parenterale. All’inizio degli anni ’70, l’efficacia della penicillina è stata ulteriormente migliorata in seguito alla dimostrazione che la co-somministrazione di probenecid ha aumentato i livelli sierici di penicillina e ritardato l’escrezione del farmaco, aumentando i tassi di guarigione della gonorrea fino a quasi il 100%. Nel 1976, segnalazioni di N. gonorrhoeae con produzione di beta-lattamasi mediata da plasmidi (PPNG), ha segnato la fine dell’era della penicillina e ha accelerato lo studio delle opzioni antibiotiche non penicilliniche a dose singola. Anche una varietà di cefalosporine di seconda e terza generazione, comprese cefoxitina e cefotaxime, sono risultate efficaci per la terapia della gonorrea.

Tra le cefalosporine, il ceftriaxone era particolarmente attivo in una varietà di dosi e studiato per molte altre malattie sessualmente trasmissibili, inclusa la terapia della sifilide. Il ceftriaxone è stato raccomandato come terapia preferita per il trattamento della gonorrea a metà degli anni ’80. I recenti fallimenti del trattamento con cefixima e ceftriaxone e le cefalosporine ad ampio spettro, gli antibiotici β-lattamici utilizzati come ultimo trattamento di prima linea disponibile per la gonorrea, hanno evidenziato il potenziale affinché la gonorrea non trattabile diventi una diffusa epidemia di salute pubblica. In effetti, senza un vaccino efficace, gli antibiotici sono stati l’unico metodo efficace per controllare la gonorrea, ma l’efficacia degli antibiotici è ora in discussione.

I principali meccanismi molecolari utilizzati dai batteri per sviluppare la resistenza antimicrobica sono: alterazione protettiva dei bersagli antibiotici, diminuzione dell’afflusso di antibiotici nella cellula attraverso le proteine ​​di trasporto, aumento dell’efflusso fuori dalla cellula tramite pompe di efflusso multi-farmaco ed espressione di enzimi degradanti degli antibiotici. Vari ceppi hanno sviluppato numerosi determinanti di resistenza utilizzando tutti questi meccanismi, per inibire l’uccisione da parte di tutte le principali classi di antibiotici. Sono state effettuate ricerche sostanziali sui meccanismi di resistenza ai β-lattamici di N. gonorrhoeae. La proteina 2 (PBP2) legante la penicillina, codificata dal gene penA è una transpeptidasi periplasmatica e il principale bersaglio letale delle cefalosporine; gli isolati più resistenti contengono mutazioni a mosaico nella penA.

La pompa MtrCDE e il suo repressore MtrR contribuiscono alla resistenza a N. gonorrhoeae attraverso l’efflusso antimicrobico. Le varianti della principale proteina porina, codificata da porB, contribuiscono alla resistenza ai β-lattamici, ma la resistenza richiede una mutazione concomitante in mtrR. Numerosi studi scientifici dimostrano che la progressiva resistenza agli antibiotici di N. gonorrhoeae, riflette l’effetto cumulativo delle mutazioni per diversi meccanismi di ridotta suscettibilità. Alcuni meccanismi sono eventi in una sola fase, come l’acquisizione di plasmidi per la produzione di beta-lattamasi o per la resistenza alle tetracicline di alto livello. La mutazione di un singolo locus genetico come gyrA o parC può anche conferire un alto livello di resistenza agli antibiotici fluorochinolonici.

I regimi di doppio trattamento antimicrobico con ceftriaxone e azitromicina introdotti negli Stati Uniti e in Europa, sembrano essere attualmente altamente efficaci e dovrebbero essere considerati in tutti gli ambienti in cui i dati di sorveglianza della resistenza antimicrobica locale (completi e di qualità garantita) mancano o non supportano altro regime terapeutico. Tuttavia, la suscettibilità al ceftriaxone è diminuita a livello globale negli ultimi anni, la resistenza all’azitromicina è prevalente in molti contesti ed emerge rapidamente in contesti in cui questo farmaco è frequentemente utilizzato; e ceppi gonococcici con ridotta suscettibilità o resistenza al ceftriaxone e resistenza concomitante all’azitromicina sono già circolanti a livello globale.

Verso la creazione di un vaccino

L’induzione di risposte immunitarie adattative somministrando IL-12 microincapsulato durante l’infezione gonococcica, suggerisce che l’IL-12 funzioni come adiuvante trasformando l’infezione in un vaccino vivo. Questa scoperta ha portato all’ipotesi che i topi possano essere efficacemente immunizzati per via intravaginale con un vaccino costituito da vescicole gonococciche della membrana esterna (OMV), che trattengono la maggior parte degli antigeni di superficie di N. gonorrhoeae, più IL-12 micro-incapsulata come adiuvante. Come previsto, ciò ha comportato la generazione di anticorpi anti-gonococcici sierici e genitali, la produzione di IFNγ da parte delle cellule T CD4+, la creazione di una memoria immunitaria che può essere richiamata dall’infezione provocata 1–6 mesi dopo e una più rapida eliminazione dell’infezione provocata. La condotta per i vaccini gonococcici è attualmente nella “fase di scoperta”, incentrata sull’identificazione dei bersagli vaccinali e dei correlati immunitari di protezione che potrebbero conferire.

I progressi nella scoperta dell’antigene sono in corso e hanno portato all’identificazione di diversi bersagli vaccinali conservati, stabilmente espressi e promettenti. I fattori di colonizzazione, ad esempio, sono bersagli attraenti del vaccino, a causa del loro potenziale di indurre anticorpi che bloccano l’instaurazione iniziale dell’infezione. Mentre la pilina (la principale subunità del pilus gonococcico), è troppo variabile antigenicamente per essere efficace, PilQ, che è la secretina del pilus e quindi essenziale per la sua funzione, è un bersaglio attraente perché gli anticorpi contro il PilQ meningococcico sono battericidi. La stessa cosa non si può dire per le proteine Opa sebbene molto abbondanti sulla superficie del batterio: esse, infatti, hanno una variabilità antigenica troppo elevata.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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