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Su ormoni, enzimi e tumore mammario: allo studio le nuove terapie contro l’epigenoma

Metilazione del DNA e cancro al seno

La metilazione del DNA è probabilmente la modifica epigenetica più importante nelle cellule di mammifero. Regola l’espressione genica associata al normale sviluppo e crescita ed è disregolata nelle neoplasie. La metilazione del DNA delle isole CpG è catalizzata da DNMT inclusi DNMT1, DNMT3a e DNMT3b. DNMT1 è necessario per il mantenimento della metilazione durante la replicazione del DNA nella mitosi delle cellule normali. La sua carenza può portare a ipometilazione globale. DNMT3a e DNMT3b sono implicati nella generazione di modelli di metilazione de novo. È stato dimostrato che i livelli di espressione di DNMT1, DNMT3a e DNMT3b sono elevati nel cancro al seno rispetto al tessuto mammario normale. Il gene DNMT3b ha mostrato la più alta gamma di espressione rispetto a DNMT1 e DNMT3a suggerendo che DNTM3b è l’attore principale nel cancro al seno.

Inoltre, una famiglia di MeCP-MBD si lega alle citosine metilate sul DNA e modifica anche la trascrizione. Ad esempio, MeCP2 lega il DNA metilato in vitro e in vivo. Contiene un dominio di legame metil-CpG al suo N-terminale e un dominio di repressione della trascrizione nella sua regione centrale che interagisce direttamente con DNMT1 di mantenimento formando un complesso che recluta HDAC e può quindi influenzare sia la metilazione del DNA, sia l’acetilazione dell’istone e nucleosomiale posizionamento. Anche MBD1 e MBD2 sopprimono la trascrizione, ma MBD4 è una DNA glicosilasi coinvolta nella riparazione del disadattamento del DNA. Infine, il complesso di rimodellamento della cromatina NuRD è un gruppo di proteine ​​con rimodellamento della cromatina e attività HDAC che interagiscono con MBD2 per metilare il DNA.

Nel genoma umano circa il 70% di tutte le isole CpG sono metilate e situate in regioni centrali strettamente compatte del DNA dove controllano il silenziamento genico e la stabilità cromosomica. Al contrario, le isole CpG che rimangono non metilate si trovano in regioni del DNA rilassate, aperte e frequentemente promotrici, che consentono l’accesso a fattori di trascrizione e altre proteine ​​regolatrici per l’espressione dei geni di controllo e di regolazione. Nelle cellule normali, le isole CpG nei promotori dei geni oncosoppressori sono solitamente non metilate e quindi trascrizionalmente attive. Tuttavia, l’ipermetilazione dell’isola CpG nei promotori dei geni oncosoppressori è comune nei tumori maligni. Negli ultimi dieci anni, numerosi studi hanno identificato e caratterizzato i modelli di metilazione del DNA e la loro relazione con lo sviluppo e la progressione del cancro al seno.

Un certo numero di geni che sono stati costantemente segnalati come metilati e di conseguenza silenziati, includono quelli coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare (RASSF1A, CDKN2A, CDKN1B e CCND2), riparazione del DNA (BRCA1, MLH1 e MGMT), disintossicazione cellulare (GSTP1), adesione e invasione (TWIST, CDH1 e TIMP3) e recettori ormonali (ER e PR). Ordway et al. identificato 220 loci differenzialmente DNA metilati nei tumori maligni, un sottogruppo dei quali sembra distinguere i tumori al seno dai tessuti normali e benigni. Un recente studio sull’intero genoma di Fang et al. dimostra che esiste un modello coordinato di ipermetilazione in un gran numero di geni, denominato “fenotipo del metilatore dell’isola CpG” nei tumori al seno. Questo fenotipo è protettivo ed è caratterizzato da un profilo epigenomico distinto associato a basso rischio metastatico e sopravvivenza. La sua assenza predice un alto rischio di metastasi.

Altri studi descrivono le firme di metilazione del DNA che identificano i sottotipi di cancro al seno molecolare. Ad esempio, Holm et al. riportano che i tumori luminali B sono metilati più frequentemente dei tumori al seno di tipo basale o triplo negativo. In generale, sembra che la metilazione giochi un ruolo significativo in diversi sottogruppi di tumori al seno e sarà fondamentale comprendere i meccanismi che guidano i vari stati di metilazione al fine di indirizzarli terapeuticamente. È stato recentemente riportato che il modello di metilazione del DNA del cancro endocrino resistente potrebbe fornire biomarkers accurati per il rilevamento e la previsione della risposta alla terapia. È importante il fatto che siano stati progettati e testati farmaci specificamente mirati a vari enzimi coinvolti nelle modificazioni epigenetiche.

Modificazioni istoniche e cancro al seno

Le modificazioni post-traduzionali delle code degli istoni possono coinvolgere fosforilazione, ubiquitinazione ecc., ma acetilazione/deacetilazione e metilazione sono le più caratterizzate in termini di ruolo nel modificare l’espressione genica. Gli HDAC rimuovono i gruppi acetilici dai residui di lisina nelle code N-terminali degli istoni centrali. Questo compatta la cromatina in nucleosomi strettamente ordinati e impedisce l’accesso dei fattori di trascrizione al DNA. Le HATs acetilano le lisine, rilassando la cromatina e consentendo al fattore di trascrizione di legarsi. Gli istoni possono anche essere metilati, che generalmente spengono i geni “spenti” o demetilati, che li attivano, rispettivamente stringendo o allentando o code istoniche. Ciò limita o consente il caricamento del fattore di trascrizione sul DNA. Gli HDAC e gli HAT sono classificati in diverse famiglie che catalizzano percorsi cellulari distinti.

Deacetilazione degli istoni e inibitori delle HDAC

Le HDAC si dividono in due classi in base alla loro struttura: classe I, IIa, IIb e IV zinco-dipendente; e classe III indipendente dallo zinco (chiamate anche sirtuine). In base alla loro struttura chimica, gli inibitori HDAC sono suddivisi in quattro gruppi: acidi idrossamici, peptidi ciclici, acidi grassi a catena corta e benzammidi. Alcuni di questi dereprimono i geni silenziati, rallentando la crescita delle cellule tumorali e promuovendo l’apoptosi. Sono in corso diversi studi clinici di fase I e II per valutare vorinostat e altri inibitori di HDAC come entinostat e panobinostat (LBH-589) per il trattamento del cancro al seno, compreso il loro uso in combinazione con terapie citotossiche standard (paclitaxel) ed endocrine (tamoxifene); o in combinazione con terapie mirate a HER2 (Herceptin; trastuzumab) o VEGF (Avastin; bevacizumab). Le terapie di combinazione che utilizzano inibitori HDAC più inibitori DNMT riesprimono sinergicamente geni silenziati producendo apoptosi nelle linee cellulari di cancro del colon e del polmone e diminuendo la formazione di tumori nei modelli di cancro del polmone.

Acetilazione degli istoni e inibitori di HAT

Le istone acetil-trasferasi (HATs) sono enzimi divisi in tre classi in base alla loro omologia di sequenza: GNAT, MYST e HAT orfani che includono p300 / CBP e coattivatori del recettore degli steroidi (SRC). Gli inibitori HAT sopprimono l’attività catalitica delle acetil transferasi. Tuttavia, solo un piccolo numero di inibitori HAT è stato descritto o studiato. Sono classificati in inibitori bisolforati, prodotti naturali e piccole molecole sintetiche. Alcuni di questi impediscono la crescita delle cellule tumorali. L’acido anacardico, isolato dal guscio degli anacardi, è un potente inibitore in vitro sia dell’attività HAT di p300 che di PCAF. Poiché le cellule sono scarsamente permeabili all’acido anacardico, gli analoghi sintetici vengono analizzati per la loro attività inibitoria di HAT e gli effetti sulle cellule tumorali.

Metilazione e demetilazione dell’istone

La metilazione dell’istone è limitata ai residui di lisina (K) e arginina (R) ma è più comune sulle lisine. È invertito da lisina metiltransferasi e demetilasi. La metilazione dell’istone H3 lisina 4 (H3K4), H3K36 o H3K79 è associata alla trascrizione attiva, mentre la metilazione di H3K9, H3K20 o H3K27 è associata al silenziamento genico. La posizione H3K27 è metilata da EZH2, una metiltransferasi altamente conservata che funziona come un repressore genico. La sovraespressione di EZH2 è fortemente associata a tumori mammari aggressivi e metastatici. La 3-Deaza-neplanocina (DZNep), un inibitore dell’EZH2, uccide le cellule del cancro al seno ma non le cellule normali. I tansindioli sono piccole molecole inibitorie di EZH2, che possiedono anche attività antitumorale in diverse linee cellulari tumorali. Infine, sono stati progettati peptidi inibitori EZH2 tra i quali uno denominato SQ037 è stato convalidato e ha dimostrato di avere una notevole potenza.

Questi reagenti dimostrano la specificità che può essere ingegnerizzata per generare farmaci che mirano precisamente agli enzimi epigenomici, e ci si aspetta che abbiano l’efficacia desiderata con effetti collaterali minimi. H3K4 è preso di mira dalla specifica metiltransferasi SMYD3, che è anche sovraespressa in diversi tumori maligni, compresi i tumori al seno. Il silenziamento di SMYD3 da parte di piccoli RNA interferenti inibisce la crescita di queste cellule tumorali. Allo stesso modo, la novobiocina (vecchio antibiotico) riduce l’espressione di SMYD3 e inibisce la proliferazione e la migrazione delle cellule di cancro al seno MDA-MB-231. Un’altra potente metilasi H3K4 è la tranilcipromina. Questo vecchio farmaco antidepressivo de-reprime la trascrizione di importanti geni bersaglio, incluso il marcatore Oct-4 delle cellule staminali pluripotenti.

La posizione H3K4 è demetilata da LSD1, che demetila anche proteine ​​non istoniche come p53 e DNMT1, indicando che ha ampie funzioni biologiche. La sovraespressione di enzimi che modificano gli istoni come LSD1 ed EZH2 silenzia i geni critici, compresi i geni oncosoppressori. Si ritiene che la loro inattivazione svolga un ruolo importante nella genesi del cancro al seno e di altri tumori. D’altra parte, l’LSD1 è altamente espresso nei tumori al seno ER, dove è un biomarcatore di aggressività, quindi la sua regolazione per quanto riguarda i tumori maligni richiede ulteriori studi. Una serie di nuovi inibitori della metilazione o demetilazione degli istoni induce la riespressione dei geni silenziati. Potenti inibitori farmacologici dell’LSD1 includono analoghi della biguanide e della bisguanidina poliammina. Promuovono la riespressione dei geni silenziati della famiglia GATA di fattori di trascrizione importanti nello sviluppo dei tumori del colon.

Questi inibitori dell’LSD1 alterano l’attività del promotore di più geni nelle cellule di cancro al seno e si ritiene che abbiano un notevole potenziale terapeutico. La posizione H3K9 è metilata da G9a / EHMT2, una metiltransferasi che promuove l’aggressività del cancro silenziando il soppressore del tumore e altri geni. L’inibizione di G9a riduce l’invasività e il potenziale metastatico delle cellule di cancro del polmone umano e inibisce la crescita delle cellule di cancro alla prostata. Il trattamento delle cellule tumorali con gli inibitori G9a BIX01294 o BRD4770 riduce la metilazione cellulare H3K9 e inibisce rispettivamente la proliferazione, la motilità e l’invasività delle cellule di neuroblastoma umano e delle cellule di cancro del pancreas. Il knockdown in vitro di G9a inibisce la migrazione e l’invasione delle cellule di cancro al seno

Il ruolo dei recettori degli estrogeni

La maggior parte dei tumori HER2 + e tutti i tumori basali e Claudin-bassi mancano di ER e non sono candidati alle terapie endocrine. Tra i tumori luminali, la presenza di ER è il principale predittore di risposta alle terapie endocrine e la perdita di ER è un meccanismo importante per la resistenza acquisita. Come discusso in precedenza, più fattori genomici possono spiegare la perdita di ER comprese le mutazioni di ER; sovraespressione e segnalazione da parte di EGFR, HER2 o altri fattori di crescita; o disregolazione o inattivazione di ER al suo promotore da soppressori tumorali come pRb2 / p130 o p53. Ad esempio, per quanto riguarda ER, la mutazione del gene ESR1 che lo codifica è significativamente più alta (dal 10 al> 50% è stato segnalato) nei tumori mammari metastatici endocrino-resistenti rispetto ai tumori primari non trattati.

Quasi tutte le mutazioni ER1 si localizzano nel dominio di legame del ligando (LBD) e spesso si traducono in ER costitutivamente attivo. I meccanismi epigenetici tra cui la metilazione del DNA e la deacetilazione dell’istone del promotore di ER sono meccanismi aggiuntivi per la perdita di ER. Ciò è chiaramente dimostrato da studi in cui il trattamento di linee cellulari di carcinoma mammario umano ER con inibitori DNMT e / o HDAC determina la riespressione dell’ER e la risensibilizzazione alle terapie endocrine. Ad esempio, l’inibizione della metilazione dipendente da DNMT1 utilizzando un oligonucleotide antisenso porta alla riespressione di ER nelle linee cellulari di cancro al seno ER.

Paradossalmente, nelle linee cellulari di cancro al seno umano ER +, gli inibitori HDAC promuovono la sottoregolazione trascrizionale degli ER e dei loro geni responsivi, mentre nelle cellule ER, gli inibitori HDAC possono ristabilire l’espressione ER e resensibilizzarli agli antiestrogeni. Ad esempio, gli ER vengono ripristinati nelle cellule ER-MDA-MB-231 e MDA-MB-435 dall’inibitore HDAC LBH589, dimostrando che la riorganizzazione della cromatina gioca un ruolo nella perdita di questi recettori. Negli xenotrapianti di cellule MCF-7 resistenti al letrozolo, l’inibitore dell’aromatasi (ARI), l’inibitore dell’HDAC entinostat ripristina la sensibilità del letrozolo modulando l’espressione e l’attività di HER-2.

Le alterazioni nei modelli di metilazione non solo influenzano la reattività dell’ER, ma alterano anche le risposte dei geni regolati dall’estradiolo. Ad esempio, il gene dello sviluppo HOXC10 è estrogeno-regolato e l’ipermetilazione del suo promoter è associata alla resistenza alle terapie ARI. La prevenzione dell’istone indotto dall’ARI e la metilazione del DNA può essere utile nel bloccare o ritardare tale resistenza. Un altro esempio è l’LSD1, che è altamente espresso nei tumori al seno ER+. Sorprendentemente, si associa anche alla maggior parte dei target specifici del promotore di ER e il suo legame è richiesto per l’attivazione estrogeno-dipendente di quei geni nello stesso momento in cui si osservano eventi di demetilazione dell’istone. Si ipotizza che ciò impedisca l’attivazione costitutiva da parte di ER non obbligato.

Alcuni studi riportano che l’espressione di ER può essere riattivata combinando l’inibitore DNMT 5-azacitidina e l’inibitore HDAC tricostatina A. Le terapie combinate che utilizzano inibitori HDAC più inibitori DNMT aumentano sinergicamente l’espressione dei geni silenziati e diminuiscono la formazione di tumori in diversi modelli di cancro umano. Nei carcinomi mammari ER-questa combinazione si traduce in una riespressione sinergica di ER e nel ripristino della risposta alla terapia endocrina. Rispetto a ciascuna di esse da sola, le combinazioni sono anche superiori per la riespressione di ER e il ripristino della reattività al tamoxifene nei modelli di cancro al seno. Questi dati suggeriscono che le combinazioni di inibitori DNMT e inibitori HDAC forniscono un nuovo approccio terapeutico per i pazienti con tumore mammario resistente al tamoxifene.

Clinicamente, le terapie epigenetiche per i tumori al seno sono ancora nelle fasi iniziali. Diversi studi clinici di fase I e II sono stati eseguiti utilizzando inibitori DNMT e / o HDAC. Gli inibitori HDAC vorinostat, panobinostat ed entinostat da soli o in combinazione con altri agenti terapeutici come la terapia endocrina (gli antiestrogeni tamoxifene o gli inibitori dell’aromatasi) o la chemioterapia sono stati testati in vari studi.

Il ruolo dei recettori del progesterone

I recettori del progesterone sono noti da tempo come marcatori della reattività endocrina nei tumori al seno ER+. È chiaro che i pazienti con tumori ER+/PR- hanno una prognosi peggiore di quelli con tumori ER/PR+. Poiché i PR sono proteine ​​E-regolate, tali fluttuazioni nei livelli di PR sono comunemente attribuite ad anomalie funzionali nella trascrizione dipendente da ER. Tuttavia, sia gli studi preclinici che quelli clinici dimostrano che anche quando i tumori sono ER+, l’assenza di PR è associata a resistenza al tamoxifene e prognosi infausta. Questi e altri dati suggeriscono chiaramente che oltre al loro ruolo di “marcatori” dell’azione estrogena, il progesterone e i suoi recettori hanno ruoli funzionali separati nei tumori al seno che restano da esplorare in dettaglio. Infatti, i PR sono regolati non solo dalle vie degli estrogeni, ma anche da altre vie di segnalazione cellulare.

I recettori PR umani esistono come due isoforme funzionalmente diverse chiamate PR-A e PR-B, che sono il risultato della trascrizione di due promotori alternativi. Nel seno umano adulto normale, PR-A e PR-B sono co-espressi in rapporti equimolari e si legano al DNA come omodimeri o eterodimeri. Questa equimolarità è deregolamentata nei tumori maligni. Secondo quanto riferito, i pazienti con cancro al seno con tumori ricchi di PR-A hanno tassi di sopravvivenza libera da malattia più bassi e recidive più rapide dopo il trattamento con tamoxifene rispetto ai pazienti con tumori ricchi di PR-B. Supponendo che il PR svolga un ruolo funzionale nei tumori al seno, oltre a quello dei marcatori dell’azione degli estrogeni, ciò non sorprende poiché il PR-B puro (presumibilmente omodimero) legato al progesterone regola diversi set di geni e controlla diverse risposte cellulari rispetto al PR-A puro. Non è chiaro quali geni siano coinvolti negli effetti benefici putativi del PR-B o negli effetti dannosi del PR-A.

L’inibizione dell’attività HDAC nelle cellule di cancro al seno ER-/PR-, riattiva sia l’espressione ER che PR. Allo stesso modo, l’inibitore DNMT zebularina induce trascritti ER e PR nelle cellule ER-PR-MDA-MD-231. In entrambi gli studi gli effetti sulla PR potrebbero essere teoricamente indiretti, come risposta alla riattivazione dell’ER. Tuttavia, nelle cellule di cancro al seno ER+/PR- T47D-Y, il trattamento con decitabina + tricostatina A ripristina il recettore PR; un effetto che sembra essere diretto. Clinicamente, la metilazione del promotore PR è maggiore nei tumori PR- che nei tumori PR+ e la metilazione PR è stata osservata nei tumori endocrini resistenti. Uno studio mostra che questo è correlato alla sovraespressione di HER2. Questa interessante relazione suggerisce un ruolo per la metilazione nello sviluppo del piccolo sottogruppo di tumori luminali B, caratterizzati da positività ER, PR basso o negativo e HER2 elevato.

Per quanto riguarda i meccanismi responsabili della riduzione uniforme di entrambe le isoforme che abbassano i livelli totali di PR nei tumori luminali B, ciò potrebbe essere una conseguenza della metilazione equivalente di ciascun promotore. Tuttavia, se la metilazione dei due promotori è disregolata, l’espressione delle due isoforme diventerà disuguale. Utilizzando il DNA tumorale di pazienti affette da cancro al seno trattate con tamoxifene dopo l’intervento chirurgico, Pathiraja e colleghi hanno studiato la relazione tra la metilazione del promotore PR-A e PR-B, i livelli di espressione PR e l’esito clinico. Hanno scoperto che, insieme al fatto che una bassa espressione complessiva di PR era associata a un esito peggiore, la metilazione del promotore PR-A ma non PR-B era responsabile della resistenza al tamoxifene e di un esito peggiore. Propongono che questo diminuisca il rapporto PR-A / PR-B portando alla dominanza di PR-B.

Dal punto di vista funzionale, non è chiaro come la disregolazione del rapporto PRA / PRB contribuisca alla resistenza al tamoxifene nei tumori al seno poiché gli studi che affrontano questa questione hanno prodotto risultati contraddittori. I PR-B sono transattivatori più forti del PR-A sia regolando più geni sia, generalmente ma non sempre, avendo un effetto più robusto sui geni co-regolati da PR-A. Inoltre, alcuni geni sono regolati da una ma non dall’altra isoforma. Un’ipotesi sostiene che quando PR-B non è opposto da PR-A, PR-B sovraregola il fattore di crescita o altri geni che aumentano l’aggressività del tumore. In alternativa, PR-B può funzionare indirettamente sopprimendo la segnalazione ER. Ad esempio, PR-B non vincolato, ma non PR-A, hanno effetti antiestrogenici distinti sulla crescita cellulare indotta da E e interazioni ER con elementi di risposta estrogenica nei promotori di geni regolati da ER.

PR-A può sopprimere l’attività trascrizionale dipendente dal ligando di PR-B e altri recettori nucleari, compreso ER. In questo scenario, la perdita di PR-A aumenterebbe l’attività sia di PR-B che di ER. Non è noto come questo contribuisca alla resistenza endocrina. In contrasto con quanto sopra, Hopp et al. riferiscono che la resistenza alle terapie endocrine mirate all’ER è associata ad un aumento dei rapporti PR-A / PR-B. Infine, attualmente si pensa che le PR nei tumori al seno siano i marcatori della funzione ER. Raramente sono pensati come bersagli terapeutici; come con gli antiprogestinici, per esempio. Tuttavia, è stato visto che i tumori della ghiandola mammaria resistenti agli antiprogestinici acquisiti nei topi, hanno bassi livelli di PR-A e concludono che PR-A potrebbe essere il bersaglio diretto degli antiprogestinici. Questi autori hanno successivamente dimostrato che l’espressione di PR-A è stata messa a tacere dalla metilazione del DNA nei tumori resistenti.

In sintesi, resta ancora molto lavoro da fare per capire se nei tumori al seno, i meccanismi epigenetici controllano il rapporto delle isoforme PR e come la loro disregolazione influenzi la segnalazione degli estrogeni e l’esito delle terapie ormonali.

Nuove terapie epigenetiche: polifenoli dietetici

I tumori legati a modificazioni epigenetiche possono essere influenzati da fattori ambientali e dietetici, farmaci, pesticidi e contaminanti inorganici. I fitochimici dietetici presenti in frutta, verdura, bevande e spezie possono possedere proprietà antitumorali sebbene nella maggior parte dei casi la loro efficacia nell’uomo non sia dimostrata. Questi includono catechine (thè verde e nero), genisteina (soia), curcumina (curcuma), sulforafano (cavolo, verza), fenil-isotiocianato (senape, crescione), licopene (pomodoro), resveratrolo (uva rossa, mirtilli), quercetina (cipolla rossa, capperi), indolo-3-carbinolo (broccoli), ellagitanina (lamponi, fragole, melograno) e composti organosolfuri (aglio, cipolla). Diversi meccanismi sono stati proposti per i loro effetti benefici tra cui la disintossicazione degli enzimi, effetti antiossidanti, alterazioni nella segnalazione cellulare (MAPK, NFκB e recettori nucleari), agendo come agonisti o antagonisti o modificando i loro bersagli (Nrf-2).

Inoltre, alcuni fitochimici prendono di mira enzimi modificanti epigenetici come DNMT e HDAC, come mostrano i tre esempi seguenti. L’epigallocatechina-3-galato (EGCG), la principale catechina presente nei thè verdi e neri, ha il potenziale per ridurre il rischio di diverse malattie tra cui il cancro. EGCG inibisce l’attività DNMT e riattiva i geni silenziati dalla metilazione. Inoltre, EGCG inibisce la sintesi del DNA e dell’RNA sopprimendo l’attività della diidrofolato-reduttasi (sintesi delle purine). Nel 2015 è stato scoperto che essa inibisce anche il recettore della laminina (67RK), una molecola di adesione coinvolta nel processo di formazione delle metastasi. Diversi studi hanno riportato una correlazione tra il consumo di EGCG e l’inibizione dei tumori, inclusi quelli dell’ovaio, della bocca, dell’esofago o dello stomaco, della mammella, della prostata, della pelle, del colon / retto, del pancreas e della testa e del collo.

Il resveratrolo è un polifenolo stilbenoide presente nelle bucce dell’uva e in altri frutti. È stato collegato all’attività antitumorale e antinfiammatoria e si ritiene che sia un regolatore delle vie di segnalazione che controllano la divisione e la crescita cellulare, l’apoptosi, l’angiogenesi e le metastasi tumorali. Le prove di questi benefici negli esseri umani sono scarse. Il resveratrolo è interessante per i tumori al seno perché in vivo aumenta la produzione di testosterone endogeno derivante dalle attività selettive di modulazione dell’ER e inibitori dell’aromatasi. Sembra essere un inibitore globale delle HDAC che prende di mira HDAC 1/2, SIRT1, SIRT2, SIRT3 e p300. Nelle cellule di cancro al seno MCF-7, il solo resveratrolo mostra una debole attività inibitoria DNMT, che è insufficiente per invertire la metilazione di diversi geni oncosoppressori.

La curcumina è il principale bioattivo della spezia curcuma, un membro della famiglia dello zenzero. I curcuminoidi sono fenoli naturali che, secondo quanto riferito, modulano le vie di segnalazione intracellulari coinvolte nell’infiammazione, proliferazione, invasione, sopravvivenza e apoptosi. I curcuminoidi causano ipometilazione globale nelle cellule leucemiche umane. Inibiscono la DNMT1 bloccando covalentemente il gruppo tiolico nel sito di legame catalitico del. La curcumina è un potenziale modulatore degli istoni e modula le attività enzimatiche sia delle HATs che delle HDACs. Diversi studi dimostrano che la curcumina inibisce l’espressione delle HDAC di classe I. Allo scopo di aumentare la selettività e l’emivita corporea, alcuni gruppi di ricerca hanno elaborato derivati della curcumina con maggiore biodisponibilità e distribuzione organica. Alcuni di loro sono in fase I di sperimentazione (preclinica).

  • A cura del. Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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