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Lotta ai tumori: gli effetti delle diete prive di aminoacidi selettivi per eradicare il nemico

Qualsiasi cosa pur di sconfiggere il nemico cancro: dall’ottimizzazione della chemioterapia, ai miglioramenti della radioterapia, ai progressi delle terapie immunologiche e la scoperta di nuovi markers fino ad arrivare a colpire il metabolismo specifico delle cellule tumorali. Quest’ultima strategia non è affatto nuova: negli anni ’50 e ’60 è iniziata proprio così la terapia antitumorale, utilizzando analoghi delle basi nucleotidiche (6-mercaptopurina, 5-fluorouracile, 2-cloroadenosina, 6-tioguanina fra quelle più famose), per colpire la replicazione cellulare a livello della sintesi del DNA. Accanto a queste prime molecole si aggiunsero, poi, gli antagonisti dell’acido folico (ametopterina, metotrexate), che rivoluzionarono il trattamento contro le leucemie ed i linfomi. Si tentarono anche farmaci a base di antagonisti di aminoacidi (alanosina, sarcolisina, puromicina), ma non durarono a lungo poiché i loro effetti erano troppo generalizzati e altamente invalidanti. In particolare, temporaneo impiego ebbero antibiotici naturali mimetici della glutammina (azaserina ed L-DON). Il loro principio di impiego, però, non era errato dato che erano stati progettati per contrastare gli effetti nutrienti della glutammina sulle cellule tumorali.

Medici e altri esperti ora comprendono il ruolo significativo che la nutrizione svolge nella salute. In effetti, è possibile gestire condizioni come il diabete e l’ipertensione, attraverso la sola dieta. Tuttavia, il ruolo della nutrizione nella prevenzione o nel trattamento del cancro necessita di approfondimenti. Nel 1999 è stata pubblicata una ricerca che dimostrava come le cellule di melanoma in coltura deprivate di aminoacidi come fenilalanina e tirosina, morivano per distacco cellulare dal loro substrato (un tipo di morte chiamata anoikis). Venti anni fa, la ricerca sulla classe di enzimi chiamati proteina tirosina-chinasi (PTKs) era sulla cresta dell’onda, perché gli studi di laboratorio avevano inequivocabilmente dimostrato che esse erano assolutamente indispensabili alla duplicazione cellulare indotta dai fattori di crescita cellulare. La fosforilazione proteica da parte delle PTKs avviene proprio su residui di tirosina; ecco perché i ricercatori hanno pensato che sottraendo la tirosina (e il suo precursore, la fenilalanina) dal nutrimento cellulare, avrebbe potuto impedire la replicazione tumorale e quindi uccidere le cellule cancerose. E così è stato.

La conseguenza di questi studi è stata l’elaborazione di farmaci contro queste proteine, che oggi trovano corrente impiego nel trattamento di molti carcinomi, sarcomi e tumori del sangue, sotto il nome di “targeted therapy”. Un altro nome cono cui sono conosciti è la classe dei farmaci “inibs” (nella sezione MALATTIE di questo sito, gruppo TUMORI, sono presenti due recensioni che parlano di questa categoria di farmaci).

In uno studio molto recente, i topi che hanno mangiato una dieta con livelli ridotti di un particolare aminoacido hanno risposto meglio ai trattamenti antitumorali. I risultati sono intriganti, ma gli autori richiedono cautela. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, ha esaminato il ruolo dell’amminoacido metionina nel trattamento del cancro. La metionina è necessaria per il funzionamento delle nostre cellule; è un aminoacido essenziale perché il nostro corpo non sa costruirlo e dobbiamo prenderlo attraverso il cibo che mangiamo. Questo aminoacido ha incuriosito i ricercatori per molti anni. Ad esempio, uno studio pubblicato nel 1993 ha scoperto che limitare il consumo di metionina ha prolungato la durata della vita dei ratti. Gia nel 1987, la restrizione dietetica di fenilalanina e tirosina in topi tumorali aveva ridotto la crescita di tre diversi modelli tumorali. Nel 1998, altri esperimenti su topi tumorali trattati con il 5-fluoruracile e la metioninasi, un enzima che distrugge questo aminoacido, avevano registrato un effetto sinergico ed una parziale remissione della massa tumorale.

Alcuni ricercatori hanno iniziato a esaminare più a fondo il potenziale ruolo della metionina nel trattamento del cancro. La metionina ha suscitato l’interesse dei ricercatori perché svolge un ruolo importante in un meccanismo cellulare che alcuni farmaci chemioterapici e radioterapia prendono di mira. Gli scienziati conoscono questo percorso come metabolismo mono-carbonioso. Inoltre, alcuni studi precedenti hanno suggerito che limitare la metionina nella dieta potrebbe avere un effetto antitumorale. La restrizione della metionina potrebbe avere ampie proprietà antitumorali, prendendo di mira un’area focalizzata del metabolismo, e che questi effetti interagirebbero con la risposta ad altre terapie che influenzano anche il metabolismo delle unità mono-carbonio (metile, metilene, formile) necessarie alla sintesi del DNA. Per indagare, i ricercatori hanno utilizzato una varietà di modelli di cancro.  In primo luogo, hanno testato due tipi di tessuto canceroso resistente al trattamento prelevato dall’uomo e innestato su topi. Quando gli scienziati hanno alimentato i topi con una dieta con livelli ridotti di metionina, la crescita del tumore è rallentata.

Esaminando poi i dettagli metabolici, come previsto, hanno scoperto che la limitazione della metionina riduceva la crescita del tumore ostacolando il metabolismo mono-carbonioso. Successivamente, gli scienziati hanno usato una dieta a base di metionina limitata assieme ad un comune farmaco chemioterapico a bassa dose appena insufficiente per ridurre il tumore. Tuttavia, secondo gli autori, la dieta a basso contenuto di metionina combinata con il farmaco ha portato a una marcata inibizione della crescita tumorale. Quando i ricercatori hanno studiato un tipo di sarcoma di topo che non risponde alla radioterapia, hanno scoperto che una dieta limitata con metionina da sola non era sufficiente per rallentare la crescita del tumore. Quando anche questi topi hanno ricevuto una dose di radiazioni, la crescita del tumore è stata significativamente rallentata. Nella fase successiva del loro studio, gli scienziati hanno alimentato sei persone sane con una dieta con bassi livelli di metionina per 3 settimane.

Ed hanno rilevato effetti metabolici simili a quelli osservati nei modelli di topi. Questi dati suggeriscono che la restrizione dietetica della metionina induce profili metabolici rapidi e specifici nei topi e nell’uomo, che possono essere indotti in un contesto clinico, migliorando gli effetti delle chemioterapie che colpiscono questi aspetti del metabolismo del cancro. Effettivamente, il metabolismo mono-carbonio entra nella sintesi delle basi puriniche del DNA (attraverso l’acido folico), e la chimica dei gruppi metile può condizionare anche lo stato cromosomico e l’espressione genica. La metionina entra, invero, nella costituzione della SAM, un cofattore enzimatico che cede gruppi metilici a proteine ed acidi nucleici attraverso enzimi dedicati. Se utilizzata dalle DNA metil-trasferasi, queste modificano zone di DNA che devono stare a riposo genico (off); nel caso delle proteina metil-trasferasi (PRMTs e HMTs), i gruppi metilici vanno invece sulle proteine annesse al DNA. Questo permette di regolare altri processi cellulari, fra cui la maturazione (differenziamento) o la specializzazione cellulare.

Questi percorsi cellulari, fra l’altro, sono già bersaglio di terapie antitumorali correnti. Una delle conquiste mediche nel trattamento di leucemie, tumori del midollo osseo e forme di pre-leucemia (mielodisplasie), è stato utilizzare inibitori delle reazioni di metilazione. La 5-azacitidina ed il suo omologo decitabina sono inibitori delle DNA metil-trasferasi, oramai impiegati da un ventennio nella gestione di queste condizioni con risultati soddisfacenti. Ma è difficile che vengano usate come agente singolo; sono piuttosto associate ad altri farmaci a basso disaggio per poter ottenere la risposta terapeutica voluta. Ciò indica che potrebbe essere necessario colpire più aspetti del metabolismo della metionina, perché si abbia una riduzione stabile e coerente della massa tumorale. Non è detto che peròla deprivazione di tirosina o fenilalanina o metionina possa andare bene per ogni tipo di forma tumorale. Ad esempio, altre strategie sotto indagine coinvolgono aminoacidi differenti. Una delle ricerche più recenti e da pochissimo pubblicate si è concentrata sulla deprivazione dell’arginina nel cancro cerebrale (glioblastoma).

Un team congiunto di ricercatori ha sperimentato una terapia combinata di canavanina e deprivazione di arginina contro i tumori cerebrali. In condizioni normali, l’omeostasi intracellulare dell’arginina dipende dall’assorbimento alimentare. Tuttavia, l’arginina è un amminoacido semi-essenziale poiché l’uomo può sintetizzarlo parzialmente dal ciclo dell’urea. Il team ha osservato che dopo deprivazione di arginina, le proteine estratte dalle cellule tumorali avevano al loro posto una sostanziale percentuale di canavanina. Questo aminoacido non proteico è contenuto in certe leguminose e ad alti dosaggi è francamente tossico. A seguito di questa errata incorporazione nelle proteine cellulari, la morfologia di due ben note linee di glioblastoma in coltura si è alterata profondamente. La concentrazione di lamìna B1 nella membrana nucleare si è dimezzata, indicando che il trattamento ha indotto la destabilizzazione della struttura generale del nucleo. A seguito di questi cambiamenti, le cellule non sono state più in grado di muoversi lontano dal sito originario per dare metastasi. Tutti questi eventi biologici non sono stati riprodotti dalla sola deprivazione di arginina, ma dalla contemporanea presenza della canavanina.

Ci sono attualmente altre strategie che mirano a colpire le cellula tumorali modulando il metabolismo degli aminoacidi: Fra queste quella di interferire con l’aminoacido serina nel carcinoma prostatico e con l’aminoacido lisina nel carcinoma epatico. La complessiva mole degli studi potrebbe, dunque, aiutare a stabilire ulteriormente i principi su come gli interventi dietetici possono essere utilizzati per influenzare gli esiti del cancro in contesti più ampi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Zhang R et al. Liver Int. 2021 Jan; 41(1):206-19. 

Bose S et al. Molec Cell. 2020 Nov 5; 80(3):554.

Karatsai O et al. Cells 2020 Sep 30; 9(10):2217.

Gao X et al. Nature. 2019; 572(7769):397-401.

Sanderson SM et al. Sci Adv. 2019 Jun 26; 5(6).

Gao X et al. Cancer Cell. 2019; 35(3):339-341.

Mentch SJ et al. Cell Metabol. 2015; 22:861–873.

Yoshioka T et al Cancer Res. 1998; 58: 2583-87.

Elstad CA et al. Anticancer Res 1993; 13:523-28.

Norris JR et al. Am J Clin Nutr 1990; 51:188-196.

Elstad CA et al. Clin Exp Metast 1990; 8:393-416.

Abdallah R et al. J Natl Cancer Inst 1987; 78:759.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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