La sindrome di Angelman

Cos’è la sindrome di Angelman

Nel 1965 Harry Angelman, pediatra britannico, descrisse i “puppet children” o “bambini pupazzo”, successivamente ribattezzati come sindrome di Angelman (AS). Angelman ha descritto tre bambini che avevano sintomi simili di difficoltà di apprendimento, linguaggio minimo o assente, movimenti atassici e a scatti e una disposizione sociale felice. La sindrome di Angelman è una malattia neurogena rara. È un classico esempio di imprinting genomico, in cui l’espressione di una regione genomica differisce a seconda del genitore di origine del cromosoma. L’AS è un disturbo dello sviluppo neurologico che colpisce principalmente il sistema nervoso che si manifesta con disabilità intellettive e dello sviluppo, un movimento atassico e un fenotipo simili a un burattino, nonché disturbi del sonno e iperattività.

Epidemiologia

L’incidenza della sindrome di Angelman (AS) varia da 1 su 12.000 a 1 su 20.000 nati vivi. Non c’è preferenza di genere e la condizione colpisce allo stesso modo maschi e femmine. Tuttavia, molti casi possono non essere diagnosticati a causa della sottostima dei casi e della diagnosi errata. Stime riportate sulla base di studi recenti utilizzando diverse metodologie hanno riportato tassi di incidenza tra 1: 10.000 e 1: 62.000. La maggior parte di questi studi recenti che esaminano la prevalenza lo hanno fatto esplorando il numero di casi di AS tra le popolazioni di individui con ID grave e / o epilessia, quindi calcolando i tassi di incidenti relativi alla popolazione più ampia. Inoltre, circa il 10% degli individui con un fenotipo clinico di AS non ha una conferma genetica della sindrome. Questi casi “simili ad Angelman” possono essere diagnosi errate di condizioni fenotipicamente simili come le sindromi di Phelan-McDermid (delezione 22q13.3) della apolinsufficienza del gene KANSL1 (delezione 17q21.31), Christianson (delezione del gene SLC9A6), Mowat-Wilson (aploinsufficienza del gene ZEB2), Pitt–Hopkins (aploinsufficienza di TCF4), Kleefstra (mutazioni di EHMT1) o Rett (mutazioni di MECP2).

Eziologia: la genetica

Una delle cause dell’AS è stata trovata nel 1987 attraverso la tecnica della fascia cromosomica ad alta risoluzione, che ha rivelato microdelezioni nel braccio lungo del cromosoma 11 nella regione 11-13 (15q11-13). Successivamente è stato dimostrato che esistono più meccanismi diversi dalle delezioni che possono causare AS coinvolgendo la regione 15q11-13. Ora sappiamo che la causa principale della sindrome di Angelman è una perdita selettiva di funzione dell’ubiquitina-ligasi E3A (UBE3A) nel cervello, che di solito è espressa maternamente. Il gene UBE3A è un esempio di un gene impresso perché è espresso in un modo genitore di origine specifica. Il gene paterno UBE3A è impresso principalmente nei neuroni e ha un certo livello di espressione nel resto del corpo.

L’AS è tipicamente causata da una sporadica mutazione de novo sul gene materno UBE3A (parte della via dell’ubiquitina) sul cromosoma 15q11-13. Circa il 70-75% dei casi deriva dalla delezione materna all’interno del cromosoma 15q11-q13, contenente questo gene. Approssimativamente dal 2% al 3% può essere dovuto a disomia uniparentale paterna (UPD), difetto centrale dell’imprinting (dal 3% al 5%) o mutazione puntiforme di un singolo gene nell’allele UBE3A materno (5-10%). Le cause ereditarie di AS sono principalmente dovute alla mutazione UBE3A (principalmente nell’allele ereditato paternamente della madre), che è ereditato dal bambino e da un sottotipo di difetti di imprinting chiamato delezione submicroscopica del centro di imprinting.

Fisiopatologia

I risultati della sindrome di Angelman (AS) sono per lo più limitati al sistema nervoso perché l’UBE3A fisiologicamente paterno è solo impresso nel cervello. Quindi, se c’è una perdita patologica della mutazione funzionale di UBE3A materna, principalmente il cervello è colpito. UBE3A codifica per una ubiquitina ligasi chiamata proteina associata a E6 (E6-AP). L’E6-AP è fondamentale per il funzionamento della via ubiquitina-proteasoma, essenziale per il normale funzionamento dei neuroni e della plasticità sinaptica. La perdita della mutazione di funzione di E6-AP causa una degradazione alterata dell’ubiquitina-proteasoma di molte proteine. Molti bersagli di E6-AP che sono stati identificati sono p53, p27, Arc e ephexin5. P53 e p27 sono cruciali per la regolazione della sopravvivenza cellulare nel sistema nervoso.

L’aumento dei livelli dell’arco aumenta l’internalizzazione dei recettori AMPA di superficie causando una compromissione della trasmissione eccitatoria post-sinaptica. L’aumentata espressione di ephexin5, che regola la formazione di sinapsi, ha causato una diminuzione della formazione di sinapsi. Insieme all’aumento dei livelli di Arc e di ephexin5 causa un ridotto rimodellamento delle sinapsi dipendente dall’esperienza. Ciò dà origine a deficit neurologici. I modelli murini di AS con knockout UBE3A del gene materno hanno mostrato atassia, convulsioni, diminuzione delle dimensioni del cervello, anomalie motorie. Questi modelli hanno anche dimostrato deficit nel potenziamento a lungo termine (LTP) dell’ippocampo, che spiega i deficit nella memoria e nell’apprendimento nei pazienti con AS. Inoltre, molti di questi esperimenti hanno mostrato una morfologia dendritica anormale e una ridotta densità della colonna vertebrale. Questo potrebbe anche spiegare i deficit motori e cognitivi nell’AS.

Ci sono principalmente quattro meccanismi che causano la perdita di funzione di UBE3A. Si tratta di delezione, mutazione, imprinting e disomia uniparentale. I sintomi più gravi si riscontrano nel sottotipo di delezione, fuori dal quale la classe 1 ha il peggior fenotipo clinico. Questi includono ritardo dello sviluppo globale, microcefalia e convulsioni, assenza di linguaggio e ipopigmentazione oculo-cutanea. Si osserva una maggiore suscettibilità alle convulsioni poiché alcuni dei geni GABA vengono eliminati nelle mutazioni di delezione. La delezione dei geni OCA1 in combinazione con l’effetto regolatorio di UBE3A su MC1R potrebbe spiegare la minore pigmentazione oculo-cutanea.

Basi cellulari e molecolari

Nonostante il ruolo critico che UBE3A svolge nella funzione cognitiva umana, si sa relativamente poco sul ruolo di UBE3A nello sviluppo del sistema nervoso umano o su come la perturbazione dell’espressione di UBE3A porti al deterioramento cognitivo e del linguaggio sottostante e disturbo un dello spettro autistico (ASD). Lo sviluppo di topi con deficit di Ube3a è stato particolarmente utile per studiare gli eventi molecolari e cellulari che contribuiscono alla fisiopatologia dell’AS. Come spiegato sopra, i topi con deficit di Ube3a mostrano fenotipi che si correlano bene con il disturbo umano, inclusi apprendimento e memoria compromessi, deficit motori e convulsioni. Mentre la morfologia complessiva del cervello e la connettività delle proiezioni neurali sembrano in gran parte normali nei topi con deficit di Ube3a, i difetti vengono rilevati a livello delle sinapsi.

I cervelli di topo con deficit di Ube3a mostrano una ridotta densità di spine dendritiche (la posizione di> 95% delle sinapsi eccitatorie) sia nei neuroni ippocampali che neocorticali. Coerentemente con Ube3a che gioca un ruolo importante nella funzione sinaptica, esperimenti elettrofisiologici hanno dimostrato che il potenziamento a lungo termine e la depressione a lungo termine sono alterati nell’ippocampo e nella neocorteccia dei topi con AS. Inoltre, gli studi implicano Ube3a nella plasticità corticale visiva dipendente dall’esperienza. Altri studi hanno scoperto che la delezione di Ube3a porta anche a cambiamenti nella funzione inibitoria delle sinapsi. Questi risultati suggeriscono l’ipotesi intrigante che la sindrome di Angelman possa derivare da un difetto fondamentale nello sviluppo delle sinapsi eccitatorie, che porta a un numero inferiore di sinapsi eccitatorie e inibitorie funzionali nel cervello.

Mentre questi esperimenti dimostrano un ruolo cruciale per Ube3a nella trasmissione sinaptica e suggeriscono che il difetto fondamentale possa essere nella funzione sinaptica, i meccanismi con cui Ube3a regola la funzione sinaptica rimangono da chiarire. Il gene UBE3A codifica una proteina con un dominio strutturale chiamato HECT (omologa al carbossil terminale E6-AP), che catalizza l’aggiunta di ubiquitina ai residui di lisina sulle proteine ​​del substrato, portando alla degradazione delle proteine ubiquitinate (“taggate”). Studi genetici sull’uomo hanno identificato diverse mutazioni che interrompono specificamente l’attività dell’ubiquitina ligasi di UBE3A senza avere alcun effetto sull’espressione proteica o sulle interazioni del substrato. Dato che l’attività della ligasi è importante per l’ubiquitinazione e la degradazione delle proteine ​​bersaglio, queste osservazioni suggeriscono che l’interruzione dell’attività dell’UBE3A porta a livelli inappropriati di queste proteine ​​bersaglio e conseguente disfunzione neuronale.

Sono stati indentificati svariati substrati candidati e confermati per la UBE3A. In base alla loro funzione biologica, i ricercatori ed i biologi pensano che l’alterazione che molti di essi subiscano possa in parte spiegare le anomalie cliniche che i bambini con sindrome di Angelman sviluppano.

Un substrato di E6AP è un canale neuronale del potassio chiamato SK2. È importante per l’induzione della memoria a lungo termine e della plasticità sinaptica. SK2 ha dimostrato di subire ubiquitinazione mediata da E6AP. In risposta all’attivazione del recettore neuronale NMDA, vengono attivati i canali SK2. E6AP modifica SK2 per promuovere la sua internalizzazione cellulare. I topi modello AS con deficit di UBE3A mostrano livelli più elevati di SK2 nei neuroni dell’ippocampo e diminuita plasticità sinaptica.

Un secondo subtrato condizionato da UBE3A è Ephexin V, un fattore di scambio nucleotidico della guanina (GEF) che attiva RhoA. Questa proteina serve all’organizzazione dello scheletro cellulare. La degradazione di Ephexin V promuove lo sviluppo di sinapsi eccitatorie. Livelli elevati di Ephexin V nei neuroni dei soggetti con sindrome di Angelman possono portare alla formazione di sinapsi difettose e al deterioramento cognitivo.

È stato dimostrato che E6AP attiva la via di segnalazione Wnt con stabilizzazione della β-catenina. La segnalazione Wnt è fondamentale per il normale sviluppo attraverso le modifiche del citoscheletro cellulare ed è implicata nella patogenesi dell’ASD. L’alterazione di questi persorsi cellulari del citoscheletro e degli assoni nervosi possono essere responsabili di buon parte delle manifestazioni cliniche della patologia.

Ci sarebbe anche una parziale speigazione dellìazione di UBE3A sui disturbi del sonno nella sindrome di Angelman. I disturbi del sonno sono riportati nel 75% dei pazienti con AS. Brain and Muscle ARNT-Like 1 (BMAL1) è una proteina orologio fondamentale per mantenere i bioritmi circadiani ed è un substrato dell’ubiquitinazione mediata da UBE3. I topi con deficit di UBE3A hanno, infatti, livelli elevati di BMAL1 accompagnati da un ritmo circadiano alterato.

E6AP attiva anche la trascrizione del gene ESR2 che codifica per il secondo recettore degli estrogeni o ER-β. ESR2 è coinvolto nello sviluppo del cervello, mentre svolge anche un ruolo neuroprotettivo contro gli insulti neurodegenerativi. Il ruolo dell’ESR2 nello sviluppo e nella progressione della malattia di Alzheimer (AD) è stato ben accertato. ESR2 è importante per la plasticità sinaptica e memoria stabile attraverso la sua regolazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF).

Presentazione clinica

Il principale segno distintivo della presentazione della sindrome di Angelman è caratterizzato da disturbi del movimento e dell’equilibrio (atassia), deficit del linguaggio (assenti o minimi), ritardo psicomotorio, parossismi inappropriati di risate con sbattimento delle mani (pupazzo felice) e convulsioni.

Ritardo psicomotorio

Il ritardo dello sviluppo può essere visto da sei mesi di età. La microcefalia si presenta prima dei tre anni di età; tuttavia, non è presente in tutti i casi. È più comune nel sottotipo di cancellazione di AS. La maggior parte dei bambini con sindrome di Angelman non è in grado di raggiungere la deambulazione fino ai tre anni di età, e alcuni non camminano mai e rimangono legati alla sedia a rotelle. L’andatura è atassica, con camminate in punta e movimenti a scatti delle braccia. Alcuni di loro hanno anche le braccia sollevate che sono flesse ai gomiti.

Comportamento caratteristico

I pazienti con AS hanno un fenotipo comportamentale unico. Hanno un comportamento felice con risate inadeguate ed eccessive, spesso mostrando movimenti tremuli degli arti con battito delle mani. Sono facilmente distratti in quanto hanno una scarsa capacità di attenzione e questo porta a una scarsa concentrazione. Inoltre sono facilmente eccitabili.

Convulsioni

All’età di tre anni, l’80% dei pazienti ha convulsioni, con EEG anomali, con picco anche in assenza di attività convulsiva (crisi acinetica). Si descrive che le convulsioni migliorano durante la pubertà ma si ripresentano nell’età adulta.

Problemi di sonno

I pazienti con AS possono anche avere problemi di sonno. Il tempo di sonno totale può essere ridotto con i risvegli notturni.

Disturbi oro-facciali

Problemi di alimentazione durante l’infanzia, lingua sporgente, spinta della lingua, disturbi della suzione/deglutizione sono abbastanza comuni. Il volto può presentare prognatismo (mandibola sporgente) e bocca larga con denti distanziati.

Difetti posturali

Difficoltà a mantenere una stazione correttamente eretta (ipotonia del tronco), andatura ampia con caviglie pronate o in valgo e riflessi tendinei profondi degli arti inferiori iperattivi

Altri riscontri fisici e psichici

Strabismo, scoliosi, comportamenti anomali legati al cibo, maggiore sensibilità al calore e attrazione per l’acqua. Con l’invecchiamento negli individui con sindrome di Angelman, l’iperattività diminuisce a causa dell’aumentata rigidità muscolare, il sonno migliora e la concentrazione migliora. Alcuni pazienti con AS sviluppano obesità in età adulta.

Diagnostica di laboratorio e clinica

La prima valutazione per la sindrome di Angelman può essere avviata nella fase prenatale quando si valuta un feto con limitazioni di crescita. Studi attuali hanno dimostrato che la tecnica del test prenatale non invasivo (NIPS) è molto accurata nella diagnosi di AS prenatale. Dopo la nascita, quando sorge il sospetto, il workup dovrebbe iniziare con studi di metilazione.

Studi di metilazione – Normalmente, la regione / promotore dell’esone 1 SNRPN è metilata in modo differenziale, cioè l’allele paterno non è metilato e l’allele materno è metilato. Nell’80% dei pazienti con AS (consistente delezione, difetto centrale dell’imprinting e disomia genitoriale) non è possibile trovare l’allele metilato materno.

FISH. La tecnica biomolecolare ibridizzazaione fluorescente in situ (FISH) viene eseguita dopo studi di metilazione. Rileva eventuali delezioni nel cromosoma materno 15. Se negativo, si devono considerare difetti di imprinting o disomia paterna. La disomia paterna è confermata mediante analisi del marker del DNA. Se negativo, i difetti del centro dell’imprinting devono essere considerati e possono essere confermati da studi molecolari.

Sequenziamento del DNA: se il paziente ha uno studio di metilazione negativo, ma il sospetto di AS è alto, è possibile eseguire il sequenziamento del DNA. Esclude qualsiasi mutazione in UBE3A, che può essere persa negli studi di metilazione. Se è negativo devono essere prese in considerazione altre diagnosi alternative.

Indagini neurologiche. L’EEG può mostrare un pattern caratteristico di AS e anche un’attività epilettica, che può aiutare nella diagnosi di AS. La polisonnografia (Sleep Study) per diagnosticare eventuali disturbi del sonno.

Terapia medica attuale

La gestione della sindrome di Angelman (AS) è principalmente sintomatica in quanto non esiste un trattamento curativo fino ad ora. Il trattamento è di supporto e comprende 1) terapie per mitigare i ritardi motori grossolani e fini; 2) strategie di comunicazione aumentativa come l’uso di dispositivi di comunicazione, carte di scambio di immagini e linguaggio dei segni modificato; e 3) intervento per ASD in comorbidità quando presente. Il resto del trattamento è limitato alla gestione dei problemi associati all’AS. I problemi gastrointestinali come la malattia da reflusso gastroesofageo e la stitichezza vengono gestiti con agenti farmacologici quando le modifiche dietetiche sono insufficienti. I problemi del sonno vengono trattati con una combinazione di interventi farmacologici e comportamentali.

Le crisi vengono trattate con anticonvulsivanti (acido valproico, clonazepam, lamotrigina e levetiracetam hanno la massima efficacia) e, raramente, per le crisi refrattarie all’intervento farmacologico sono necessari dieta chetogenica e stimolazione del nervo vagale. Quelli con ipopigmentazione sostanziale richiedono protezione della pelle e degli occhi. I comportamenti di disturbo possono solitamente essere gestiti con un programma di modifica del comportamento, ma il paziente occasionale con AS richiederà farmaci per il comportamento aggressivo. L’assistenza longitudinale include il monitoraggio della scoliosi e una guida preventiva per quanto riguarda l’obesità.

Gestione dei disturbi del sonno

Gli individui con AS possono avere livelli significativamente bassi di melatonina con un picco di melatonina ritardato, il che potrebbe spiegare perché la melatonina è stata un’opzione di trattamento di successo per alcuni individui. In effetti, la melatonina (0,3-5,0 mg) è uno degli aiuti per dormire più comunemente usati e 5 studi di casi separati hanno documentato la sua efficacia con i bambini con AS. Il più grande supporto per la melatonina come trattamento efficace per i problemi di sonno nell’AS proviene da uno studio controllato con placebo in cui è stato riscontrato che 6 bambini con AS su 8 avevano una ridotta latenza del sonno, una diminuzione dei risvegli notturni e un aumento del tempo di sonno totale quando trattati con melatonina rispetto al placebo.

Il trattamento dell’apnea notturna centrale tramite melatonina a rilascio prolungato, ha migliorato i cicli di sonno e ridotto l’insonnia in un caso di studio di un bambino di 9 anni con AS. Sebbene la melatonina sia un trattamento promettente, non è considerata lo standard di cura per tutti, principalmente perché è inefficace per alcuni individui. La frequenza e i tipi di crisi possono influenzare l’efficacia della melatonina in alcuni individui. Un numero limitato di studi osservazionali ha valutato i farmaci utilizzati nel trattamento dei problemi del sonno nella popolazione AS, sebbene i farmaci per il sonno, come la melatonina e il Dipiperon, siano stati segnalati dai caregiver come efficaci nel 25% dei casi.

Nuovi approcci terapeutici

Ricerca e sviluppo

Diversi studi clinici condotti finora hanno prodotto risultati negativi. I tentativi di alterare la metilazione di UBE3A utilizzando integratori vitaminici di prometilazione per aumentare la trascrizione dall’allele paterno non hanno alterato il fenotipo di AS. È in corso l’analisi dei dati per uno studio randomizzato e controllato con placebo che utilizza levodopa / carbidopa per il trattamento della sindrome di Angelman (ClinicalTrials.gov: codice trial NCT01281475).

La motivazione di questo studio si è basata su osservazioni in vivo quali: la Levodopa ha influenzato la fosforilazione della proteina chinasi II calcio / calmodulina-dipendente (CAMK-II) in un modello di ratto della malattia di Parkinson; la scoperta della perdita neuronale dopaminergica in modelli murini AS; e un rapporto di 2 adulti con AS e sintomi parkinsoniani che hanno risposto alla Levodopa. I risultati di un breve studio in aperto sul trattamento con minociclina (ClinicalTrials.gov: codice trial NCT01531582) sono stati recentemente pubblicati e suggeriscono che questo antibiotico potrebbe portare piccoli benefici.

Studi preclinici incoraggianti suggeriscono che nuove strade per il trattamento potrebbero aprirsi nel prossimo futuro. Diversi gruppi hanno tentato di riattivare la copia paterna di Ube3a messa a tacere (gene silencing). Lo screening su larga scala di piccoli composti ha portato all’identificazione dell’inibitore della topoisomerasi topotecan in quanto potenzialmente in grado di attivare Ube3a dall’allele paterno.

Un altro approccio partito dalla Ionis Pharmaceutical, ha utilizzato oligonucleotidi antisenso (OAS) per interferire con il trascritto Ube3a-ATS, che media il silenziamento dell’allele paterno. Mentre alcuni fenotipi sono stati salvati da questo approccio in età adulta, incluso il test contestuale della paura, molti non lo erano, indicando che questo ripristino della proteina Ube3A è insufficiente per il recupero completo, a causa dei tempi di sviluppo, del livello proteico o di qualche altro fattore. Tuttavia, questo approccio è risultato efficace nei topi adulti, suggerendo che la riattivazione di Ube3a può invertire alcuni deficit comportamentali, anche dopo diversi mesi di sviluppo con una copia difettosa di Ube3a. Resta da verificare se la specificità degli oligonucleotidi antisenso per il trascritto bersaglio limiti la tossicità sistemica nell’uomo.

La somministrazione di farmaci e le considerazioni sulla barriera emato-encefalica costituiranno ulteriori sfide da superare. Sforzi alternativi per mirare a percorsi chiave interrotti in questi topi AS, come quelli mediati dalla proteina chinasi CAMK-II, Na/K-ATPasi, CASK1 e neuregulina-Erb4, per esempio, si sono incontrati con un certo successo nel salvare vari fenotipi osservati nei topi con sindrome di Angelman.

Prognosi

Tutti gli individui con sindrome di Angelman avranno una qualche forma di ritardo nello sviluppo, linguaggio e deficit motori. Tuttavia, esistono molte variazioni nella gravità di questi sintomi. Ciò dipende dalla causa genetica dell’AS (le delezioni grandi hanno la prognosi peggiore), dal momento della diagnosi e dall’intervento. Alcuni pazienti possono raggiungere un grado più elevato di deambulazione, linguaggio e indipendenza nelle attività della vita quotidiana.

La maggior parte delle persone con AS avrà una durata di vita normale. Non mostrano alcuna regressione dello sviluppo e potrebbero migliorare con alcune abilità di auto-aiuto con cure di supporto. La maggior parte dei pazienti rimane dipendente e necessita di cure e attenzioni costanti poiché ha comportamenti pericolosi. La prognosi migliora notevolmente con la diagnosi precoce e gli interventi come terapie del linguaggio, fisiche e occupazionali.

I sintomi dell’AS variano con l’età. La maggior parte dei pazienti ha una frequenza ridotta di convulsioni, iperattività e miglioramento del sonno con l’avanzare dell’età. Tuttavia, possono diventare obesi con l’avanzare dell’età, il che può causare scoliosi e ridurre la mobilità. La pubertà non sembra influenzata dal normale sviluppo sessuale.

Complicanze

Le principali complicanze che insorgono negli individui con sindrome di Angelman sono dovute alle loro comorbidità. A causa del sequestro e dell’atassia, il paziente può subire lesioni durante questi episodi. La combinazione di iperattività, comportamento esplorativo e disabilità intellettiva nei pazienti con AS porta ad un aumento del rischio di incidenti. Ciò contribuisce principalmente alla morbilità e alla mortalità degli individui AS. Tra il 20 e l’80% può presentare difficoltà di alimentazione che richiedono una valutazione nutrizionale o anche un intervento chirurgico, posizionamento del sondino nasogastrico, a seconda della gravità della malnutrizione. Il ritardo dello sviluppo è comunemente visto in diversi intervalli, ma la maggior parte dei pazienti non sarà in grado di prendersi cura di sé stessa.

Educazione dei genitori e del paziente

Non esiste una cura per la sindrome di Angelman, ma solo la gestione dei sintomi che richiede un team multidisciplinare. La diagnosi precoce e il trattamento precoce e coerente utilizzando la terapia del linguaggio, fisica e occupazionale hanno mostrato un miglioramento della prognosi. I genitori devono essere educati sulla necessità di cure e sostegno costanti per il loro bambino e sulla necessità di una terapia precoce e regolare. La consulenza genetica può essere offerta ai genitori di pazienti con AS. Anche se la maggior parte dei casi di AS sono sporadici, alcuni sono familiari. La consulenza genetica può aiutare a determinare il rischio di recidiva e pianificare gravidanze future.

Migliorare l’interdisciplinarietà

La sindrome di Angelman è un disturbo impegnativo con gestione complessa. A causa dell’assenza di una cura definitiva, la gestione mira a controllare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Una volta che si sospetta AS, il paziente deve essere valutato da un team interprofessionale. Gli infermieri neonatali dovrebbero essere sintonizzati sulle caratteristiche fisiche dell’AS e dovrebbe essere effettuato un esame neurologico completo. Dovrebbero anche fornire supporto ai genitori. La diagnosi e il trattamento precoci migliorano la prognosi degli individui con AS.

I pediatri devono avere un alto grado di sospetto quando un paziente si presenta con sintomi di AS. Quando si sospetta AS, è necessario eseguire studi di metilazione e FISH per confermare la diagnosi. Una volta che la diagnosi è fondamentale, è necessario incorporare un team multidisciplinare composto da un neurologo, uno specialista dello sviluppo, un logopedista e un genetista. La consulenza genetica può aiutare a calcolare il rischio di recidiva futura di AS e pianificare le gravidanze successive.

L’intervento precoce, la valutazione dello sviluppo e le terapie dovrebbero essere avviati fin dall’infanzia, per migliorare e raggiungere la massima capacità di sviluppo del paziente. Un incontro familiare e follow-up aiuteranno il genitore a essere attivamente coinvolto nella gestione del paziente. Altre materie prime dovrebbero essere valutate e trattate da ogni sottospecialità per prevenire ulteriori possibili complicazioni. L’intervento precoce, la valutazione dello sviluppo e le terapie dovrebbero essere avviati fin dall’infanzia, per migliorare e raggiungere la massima capacità di sviluppo del paziente. Un incontro familiare e follow-up aiuteranno il genitore a essere attivamente coinvolto nella gestione del paziente. Altre materie prime dovrebbero essere valutate e trattate da ogni sottospecialità per prevenire ulteriori possibili complicazioni.

L’impatto sui caregivers

Anche la salute mentale e fisica, il lavoro, la casa e la vita sociale dei caregiver ne sono influenzati. La necessità di essere costantemente in allerta causa stress, preoccupazione e ansia, frustrazione e paura. I caregiver sperimentano anche problemi di salute fisica, come dolore alla schiena dovuto al sollevamento o all’assistenza del bambino e lividi, graffi e altre lesioni da comportamenti aggressivi. La privazione del sonno e l’esaurimento sono stati spesso notati a causa dei problemi di sonno del loro bambino. Anche i caregiver sono influenzati sul lavoro, con alcuni cambiamenti di lavoro o carriera, lavorando da casa, diminuendo le ore o lasciando completamente la forza lavoro. Coloro che continuano a lavorare affrontano problemi di assenteismo e produttività.

I caregiver hanno difficoltà a completare compiti in casa, come faccende domestiche e commissioni. La vita spesso ruota attorno al bambino affetto, influenzando le decisioni sulle attività familiari e provocando difficoltà nella cura degli altri bambini. Può anche essere una sfida garantire che il bambino non distrugga o danneggi la casa a causa dei suoi comportamenti. I caregiver riferiscono anche difficoltà con amicizie, relazioni intime e relazioni familiari. Si sentono isolati, a volte non supportati dagli altri e hanno difficoltà a partecipare ad attività sociali, a pianificare e fare vacanze.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Owais A, MIshra RK et al. Cancers 2020; 12:2108

Rotaru DC et al. Neuroscience 2020; 445:172–189.

Trickett et al. J Neurodevelop Disord 2018; 10:9-23.

Bonello D et al. Neonatal Netw. 2017; 36(3):142-151. 

Arendt D et al. Nature Rev Neurosci. 2016; 17:61–72.

Buiting K et al. Nature Rev Neurol. 2016; 12:584–593.

Meng L, Ward AJ et al. Nature. 2015; 518(7539):409-12.

Buiting K, Clayton SJ et al. Eur J Hum Genet. 2015; 23(2). 

Tan WH et al. Am J Med Genet A 2014; 164A:975-992.

Grieco JC, Ciarlone SL et al. BMC Neurol 2014; 14:232.

Burkhardt P et al. Mol Biol Evol. 2014; 31:2342–2355.

Kühnle S et al. PNAS USA. 2013 May; 110(22):8888-93. 

Powell WT et al. PNAS USA. 2013; 110(34):13938-43. 

Kaphzan H et al. Biol Psychiatry. 2012 Aug; 72(3):182-90. 

Dagli A et al. Mol Syndromol. 2012 Apr; 2(3-5):100-112. 

Tan WH et al. Am J Med Genet A. 2011; 155A(1):81-90. 

Mabb AM et al. Trends Neurosci. 2011; 34(6):293-303. 

Huang HS, Allen JA et al. Nature 2011; 481:185–189.

Margolis SS et al. Cell. 2010 Oct 29; 143(3):442-55.

Evangeliou A et al. Pediatr Int. 2010 Oct; 52(5):831-4. 

Ramsden SC et al. BMC Med Genet. 2010 May 11; 11:70. 

Gentile JK et al. J Dev Behav Pediatr. 2010; 31(7):592-601. 

Bertram L, Lill CM, Tanzi R. Neuron 2010; 68;270–281.

Sato M, Stryker MP. PNAS USA. 2010; 107(12):5611-16. 

Fiumara A, Pittalà A et al. Ital J Pediatr. 2010 Apr; 36:31. 

Berkel S, Marshall CR et al. Nat. Genet. 2010; 42:489–491.

Greer PL, Hanayama R et al. Cell. 2010; 140(5):704-16.

Mishra A et al. Neurobiol Dis. 2009 Oct; 36(1):26-34.

Thibert RL et al. Epilepsia. 2009 Nov; 50(11):2369-76. 

Pelc K, Boyd SG et al. Seizure. 2008 Apr; 17(3):211-217. 

Hart H. Dev Med Child Neurol. 2008 Aug; 50(8):564.

Bruni O, Ferri R et al. Brain Devel 2004 Jun; 26(4):233–40.

Clayton-Smith J, Laan L. J Med Genet. 2003; 40(2):87-95.

Lossie AC et al. J Med Genet. 2001 Dec; 38(12):834-45. 

Bolton PF et al. Amer J Med Genet. 2001; 105:675.

Williams CA et al. Am J Med Genet. 2001; 101(1):59-64.

Buiting K, Lich C et al. Hum Genet. 1999; 105:665–666.

Vu TH, Hoffman AR. Nat Genet. 1997 Sep; 17(1):12-3.

Buiting K, Saitoh S et al. Nat Genet. 1995; 9(4):395-400. 

Nakao M, Sutcliffe JS et al. Hum Mol Genet 1994; 3:309-315.

Huibregtse JM et al. EMBO J. 1991 Dec; 10(13):4129-35. 

Magenis RE et al. Am J Med Genet. 1987; 28(4):829-38. 

Angelman H. Devel Med Child Neurol. 1965; 7:681–688.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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