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La Mononucleosi (Infezione da EBV)

Introduzione ed epidemiologia

L’infezione da EBV è estremamente comune in tutto il mondo e circa il 90% degli adulti diventa positivo agli anticorpi prima dei 30 anni. Un esempio recente è che 1037 (90%) di 1148 soggetti di 18 e 19 anni che partecipano agli US National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) tra il 2003 e il 2010 aveva anticorpi IgG contro l’antigene del capside virale (VCA) EBV, indicativo di una precedente infezione. La prevalenza di anticorpi contro l’EBV nei bambini preadolescenti è inferiore, variando dal 20% all’80% a seconda dell’età e della posizione geografica.

I fattori chiaramente correlati all’acquisizione precoce dell’infezione primaria da EBV includono la regione geografica e la razza / etnia. Altri fattori implicati sono lo stato socioeconomico, l’affollamento o la condivisione di una camera da letto, l’istruzione materna, la frequenza degli asili nido e il bacino di utenza della scuola. Per quanto riguarda la razza / etnia, è stato recentemente dimostrato che la prevalenza di anticorpi in tutti i gruppi di età dei bambini statunitensi di età compresa tra 6 e 19 anni arruolati in NHANES tra il 2003 e il 2010 era sostanzialmente più alta nei neri non ispanici e nei messicani americani rispetto ai bianchi non ispanici.

La più grande disparità nella prevalenza di anticorpi è stata tra i bambini più piccoli, in particolare tra i 6 e gli 8 anni. È interessante notare che la differenza nella prevalenza di anticorpi tra bianchi e non bianchi è diminuita durante l’adolescenza. Pertanto, l’ambiente familiare e / o le pratiche sociali possono differire tra le famiglie bianche e non bianche, il che potrebbe spiegare questa disparità nella prevalenza di anticorpi nei bambini più piccoli. All’interno di ogni gruppo di razza / etnia, l’età avanzata, la mancanza di assicurazione sanitaria e l’istruzione e il reddito familiare più bassi erano statisticamente associati in modo significativo a una maggiore prevalenza di anticorpi. L’età in cui viene acquisita l’infezione primaria da EBV può essere in aumento nei paesi sviluppati. Questo è importante da monitorare perché esiste una complessa interazione tra età di acquisizione, infezione sintomatica e infezione asintomatica e il conseguente rischio di tumori associati a EBV o malattie autoimmuni.

Anche l’acquisizione tardiva dell’infezione primaria da EBV è dannosa in diversi contesti. Gli adolescenti e i giovani adulti hanno maggiori probabilità di soffrire di mononucleosi infettiva durante l’infezione primaria rispetto ai bambini. Inoltre, la sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune infiammatoria che coinvolge l’infezione da EBV e il rischio di SM è più alto tra gli individui che hanno avuto la mononucleosi infettiva. La mononucleosi infettiva aumenta anche il rischio di linfoma di Hodgkin. Pertanto, poiché l’età dell’infezione primaria da EBV è un fattore importante nella mononucleosi infettiva, è una considerazione importante per le malattie correlate a EBV.

Modalità di trasmissione

Il bacio è la principale via di trasmissione dell’infezione primaria da EBV tra adolescenti e giovani adulti. Ciò è stato elegantemente documentato dalle attente osservazioni cliniche di Hoagland e confermato molti decenni dopo da uno studio prospettico presso l’Università del Minnesota. È stato ipotizzato che il rapporto sessuale penetrativo aumenti la trasmissione, ma è stato scoperto che i soggetti che hanno segnalato un bacio profondo con o senza coito avevano lo stesso rischio di infezione primaria da EBV durante i loro anni universitari. Il periodo di incubazione della mononucleosi infettiva è di circa 6 settimane.

Le cartelle cliniche di Hoagland suggerivano un periodo di incubazione di 32-49 giorni in base alle date degli episodi di bacio fino all’insorgenza della mononucleosi infettiva. Un caso ben documentato è stato segnalato da Svedmyr et al. (1984) in cui l’evento del bacio si è verificato 38 giorni prima della comparsa dei sintomi. I dati comportamentali dei nostri questionari di storia medica raccolti durante studi prospettici sono coerenti con un periodo di incubazione di 42 giorni. Oltre al bacio profondo, l’infezione primaria da EBV può anche essere trasmessa mediante trasfusione di sangue, trapianto di organi solidi o trapianto di cellule ematopoietiche, ma queste vie rappresentano complessivamente relativamente pochi casi.

Periodo di incubazione virale

Il lungo periodo di incubazione dell’EBV continua ad essere poco compreso a causa della mancanza di campioni ottenuti tra il momento dell’infezione e la presentazione dei sintomi correlati all’EBV. Durante l’infezione primaria, la replicazione virale viene rilevata per la prima volta nella cavità orale. Il virus infetta le cellule epiteliali tonsillari e le cellule B nel parenchima delle tonsille. Il pattern di infezione nel cavo orale può essere di natura ciclica poiché è stato dimostrato in vitro che il virus derivato dalle cellule epiteliali ha un’efficienza di ingresso molto più elevata per infettare le cellule B e viceversa, determinando un trofismo virale cambiato a seconda del tipo di cellula in cui il virus si replica.

Ad un certo punto durante il periodo di incubazione, il virus si sposta dalla cavità orale al sangue. Poco si sa sulla cinetica o sui mezzi di questa transizione. Una risposta all’interferone di tipo I è stata rilevata mediante il profilo di espressione genica circa 2 settimane prima dell’insorgenza dei sintomi in alcuni soggetti con infezione primaria da EBV. A volte i genomi virali possono essere rilevati nel sangue periferico già tre settimane prima della comparsa dei sintomi e costantemente almeno una settimana prima della malattia.

Forma clinica acuta

In media, il 75% dei giovani adulti di età compresa tra 18 e 22 anni sviluppa la tipica mononucleosi infettiva dopo l’infezione primaria da EBV. Circa il 15% presenta sintomi atipici e il 10% è completamente asintomatico. Ci sono due presentazioni comuni tra i pazienti sintomatici. Il primo è l’insorgenza improvvisa del mal di gola, che molti pazienti dicono sia il peggior mal di gola che abbiano mai avuto. I pazienti possono anche notare un collo gonfio che deriva dall’allargamento dei linfonodi cervicali. Tra parentesi, i nodi cervicali anteriori e posteriori sono solitamente ugualmente ingranditi. La seconda presentazione comune è la graduale insorgenza di malessere, mialgia (“dolori muscolari”) e affaticamento. L’epatite subclinica documentata da livelli elevati di alanina aminotransferasi si verifica in circa il 75% dei pazienti seguiti prospetticamente e, in alcuni casi (5–10%), l’epatite palese si sviluppa con epatomegalia tenera e ittero.

L’infezione primaria da EBV nei preadolescenti non è stata studiata a fondo molto probabilmente perché gli studi prospettici sui bambini piccoli sono logisticamente difficili da condurre. Il presupposto è stato che la maggior parte delle infezioni primarie da EBV nei bambini prima della pubertà siano asintomatiche, ma non è necessariamente così. Elevate cariche virali sia nella cavità orale che nel sangue vengono rilevate intorno al momento dell’insorgenza dei sintomi nella mononucleosi infettiva e accompagnate dalla produzione di anticorpi IgM contro EBV VCA e una straordinaria espansione dei linfociti T CD8. È stato dimostrato che le cellule T CD8 citotossiche sono importanti nel controllo delle cellule B infettate da EBV, come evidenziato dalla malattia che si manifesta nei pazienti che mancano di elementi della funzione delle cellule T CD8 come la capacità di interagire e uccidere le cellule B infette.

Durante la mononucleosi infettiva, quando vi è un numero molto elevato di cellule T CD8 circolanti, molte di queste cellule sono specifiche per EBV e dirette verso proteine ​​espresse liticamente sin dalle prime fasi e dalle prime fasi del ciclo litico con particolare predilezione per l’immediato precoce. Le cellule specifiche per alcuni antigeni tardivi tendono a emergere solo dopo che il paziente è stato infettato per qualche tempo. Sebbene il numero totale di CD4 non aumenti in modo apprezzabile durante la mononucleosi infettiva, esistono prove a sostegno del concetto che le cellule T CD4 sono attivate e aiutano a controllare le cellule B infette.

La fase di convalescenza

Durante il periodo di convalescenza della mononucleosi infettiva (da 3 a 6 mesi dopo l’infezione), il numero di cellule T CD8 + scende a livelli normali. Precedenti lavori sui topi suggerivano che l’infezione da EBV può causare cambiamenti a lungo termine alla “prontezza” delle cellule immunitarie dell’ospite, preparandole così a successive infezioni batteriche. Questi effetti si sono successivamente dimostrati transitori in quel modello, ma il lavoro su soggetti umani ha mostrato che non c’erano cambiamenti di espressione genica a lungo termine osservabili nelle cellule mononucleate del sangue periferico dopo l’acquisizione di EBV. Il virus viene mantenuto nelle cellule B simili alla memoria a riposo. Probabilmente il fenomeno più interessante che si verifica durante questa fase di infezione è legato ai livelli di anticorpi prodotti e mantenuti dagli ospiti latentemente infetti.

Complicanze della forma acuta

Fortunatamente, le complicazioni gravi durante la fase acuta dell’infezione primaria da EBV sono rare. Sebbene la maggior parte dei sintomi associati alla mononucleosi infettiva si risolva nel giro di pochi mesi, può esserci una malattia grave e duratura che si sviluppa a seguito dell’infezione primaria da EBV. Una di queste complicazioni può manifestarsi sotto forma di EBV cronica attiva (CAEBV). I pazienti che si presentano con CAEBV mostrano generalmente segni che possono verificarsi durante la mononucleosi infettiva come febbre, linfoadenopatia, splenomegalia ed epatite e mostrano livelli marcatamente elevati di EBV DNA nel sangue.

L’EBV può anche causare malattia emofagocitica, che in letteratura viene alternativamente indicata come sindrome emofagocitica associata a EBV o linfoistiocitosi emofagocitica associata a EBV (HLH). La relativa rarità di qualsiasi forma di HLH rappresenta un ostacolo alla diagnosi, e quindi i casi di EBVHLH sono ancora più rari. La malattia è caratterizzata da febbre, splenomegalia e citopenie, sebbene i segni chiave di laboratorio siano alti livelli di ferritina e CD25 solubile.

La sindrome linfoproliferativa legata all’X (XLP) è una malattia caratterizzata da anemia, IgG alte e linfoistiocitosi. Generalmente i ragazzi che si presentano con questa malattia mostrano massicce risposte cellulari all’infezione primaria da EBV che si traduce in patologia emofagocitica, anche se simultaneamente non sono in grado di controllare le cellule B trasformate da EBV. È stato scoperto che la principale carenza coinvolta con XLP è nella proteina di segnalazione SAP, che è codificata dal gene umano SH2D1A. Le mutazioni in questo gene interrompono la capacità dei linfociti T e NK di interagire con i linfociti B, determinando una mancanza di commutazione di classe di immunoglobuline. In tal modo le cellule T e le cellule NK non possono riconoscere in modo efficiente i bersagli delle cellule B per ucciderli.

Condizioni future provocabili dall’EBV

È stato dimostrato che l’EBV è l’agente eziologico di circa l’1% del carico mondiale di cancro nell’uomo. In particolare, l’infezione da EBV è associata a neoplasie di origine linfoide ed epiteliale tra cui il linfoma di Burkitt endemico (eBL) e il linfoma di Hodgkin (HL) nel caso del primo, così come il carcinoma nasofarigeo e il carcinoma gastrico nel caso del secondo. L’EBV è considerato l’agente eziologico nel 95% dei casi di eBL, che si verificano nelle regioni in cui la malaria è comune. Allo stesso modo, l’EBV può essere rilevato in un’alta percentuale di casi di HL nelle nazioni sottosviluppate, ma rappresenta meno della metà dei casi nei paesi occidentali.

Sebbene non siano state esplorate associazioni tra mononucleosi infettiva e carcinomi epiteliali, la presenza di EBV nei tumori di pazienti con carcinoma nasofaringeo e gastrico è ben documentata. Circa il 10% dei carcinomi gastrici umani è positivo per l’EBV. Come eBL e HL osservati nelle nazioni sottosviluppate, i carcinomi nasofaringei provenienti da regioni endemiche sono praticamente tutti positivi per il DNA EBV, con questi tumori che si pensa siano derivati ​​da una singola cellula epiteliale infetta da EBV.

Negli ultimi anni, le malattie infettive stanno emergendo come possibili fattori scatenanti per i disturbi autoimmuni. L’infezione da EBV, in particolare, è diventata altamente associata alla comparsa della sclerosi multipla (SM). L’EBV come fattore di causalità nella SM è stato proposto per la prima volta quarant’anni fa. Esistono molte osservazioni correlative per questa tendenza, inclusa una bassa incidenza di mononucleosi infettiva e SM nei paesi in via di sviluppo, e la SM di solito si manifesta per la prima volta dopo gli anni dell’adolescenza durante i quali l’EBV sarebbe acquisito, aumentando a un tasso dell’11% all’anno dopo l’EBV primario. C’è anche un’alta associazione tra i pazienti che ricordano di avere la mononucleosi infettiva e il successivo sviluppo della SM.

Diagnostica di laboratorio

La mononucleosi deve essere sospettata nei pazienti, soprattutto adolescenti e giovani adulti, che presentano una malattia acuta caratterizzata da mal di gola, linfoadenopatia cervicale, febbre e affaticamento. I segni clinici che rendono più probabile la diagnosi sono faringite essudativa con gonfiore dell’ugola e delle tonsille; edema periorbitale e palpebrale; e linfoadenopatia cervicale e retroauricolare simmetrica. Un test eterofilo che utilizza uno dei numerosi kit di anticorpi disponibili in commercio viene spesso eseguito per supportare la diagnosi clinica. I test eterofili sono relativamente economici e facili da eseguire. Tuttavia, gli anticorpi eterofili per definizione non sono specifici. Sono anticorpi della classe IgM diretti contro gli eritrociti dei mammiferi. Nessun singolo test anticorpale è perfetto per confermare la diagnosi di infezione primaria da EBV.

La maggior parte dei pazienti (75%) avrà gli anticorpi IgM VCA all’inizio della malattia clinica e il 95% alla fine li produrrà. A seconda della piattaforma e dell’antigene utilizzati nel test, gli anticorpi IgG VCA vengono rilevati per la prima volta durante il primo mese di malattia. Gli anticorpi contro EBNA-1 sono lenti a comparire con un primo evento mediano di rilevamento di 90 giorni. Per questo motivo, la presenza di anticorpi EBNA-1 durante una malattia acuta esclude l’infezione primaria da EBV. Il miglior test per diagnosticare e monitorare le infezioni da EBV nell’ospite immunocompromesso è la carica virale del sangue (o test quantitativo di EBV DNAemia) solitamente eseguito su PCR.

Terapia medica

Non esiste un trattamento specifico attualmente accettato per la mononucleosi infettiva. Sebbene sia chiaro che aciclovir e valaciclovir abbiano un effetto antivirale in vivo, ad oggi non è stato dimostrato in modo convincente un beneficio clinico. Ganciclovir e valganciclovir sono stati usati per trattare le infezioni da EBV in ospiti immunocompromessi, ma non ci sono studi controllati che dimostrino l’efficacia clinica. I corticosteroidi sono spesso prescritti per trattare complicanze infiammatorie come l’ostruzione delle vie aeree o fenomeni autoimmuni come l’anemia e la trombocitopenia, ma il valore di questi farmaci è controverso e possono compromettere la clearance della carica virale. Sebbene questi antivirali nucleosidici ed altri, come la brivudina ed il foscarnet siano risultati attivi contro il virus EBV, nessuno di essi ha ricevuto approvazione dalla EMA europea o dalla FDA americana per il trattamento della mononucleosi.

Sono state proposte tre spiegazioni per questo fatto. In primo luogo, la difficoltà nella diagnosi della mononucleosi infettiva può essere, almeno in parte, responsabile della mancanza di successo nello sviluppo di un farmaco per il trattamento delle infezioni associate a EBV. Mentre l’EBV infetta la maggior parte delle persone all’età di 30 anni, solo pochi di loro soffrono di mononucleosi infettiva (di solito coloro che hanno acquisito l’infezione negli anni venti). I sintomi della mononucleosi infettiva hanno un esordio sottile e la malattia ha un lungo tempo di incubazione (4-6 settimane), che si traduce in una diagnosi tardiva, in contrasto con le infezioni causate da herpesvirus. In secondo luogo, gli antivirali dovrebbero raggiungere alte concentrazioni nell’orofaringe dove l’EBV viene rilasciato ad alti titoli.

Sebbene l’aciclovir abbia dimostrato di ridurre significativamente la diffusione di EBV nell’orofaringe quando somministrato per via endovenosa e orale, il rilascio del virus è ripreso al livello iniziale entro 3 settimane dalla cessazione del trattamento. Infine, forse la terza ragione più importante del fallimento degli antivirali per la terapia della mononucleosi infettiva può essere ascritta al fatto che i sintomi e i segni della malattia non sono le conseguenze della replicazione virale ma la risposta immunologica ai linfociti B infettati da EBV che circolano nel sangue e si infiltrano nei tessuti di diversi organi. Tuttavia, siccome sebbene rare alcune complicanze postume sono molto pericolose (pancreatite, miocardite, encefalite, epatite acuta, anemia aplastica) alcuni gruppi di ricerca ritengono che una terapia antivirale dedicata debba essere sviluppata.

Maribavir è un benzimidazolo L-riboside orale sperimentale con attività significativa contro il citomegalovirus ed EBV ma nessun altro herpesvirus umano. Maribavir ha meno effetti collaterali negativi ed è più specifico rispetto ai farmaci anti-CMV che prendono di mira la DNA polimerasi virale. A differenza degli analoghi nucleosidici e nucleotidici, gli effetti inibitori di maribavir sono prodotti principalmente attraverso l’inibizione della fase di uscita, guidata dalla proteina BGLF4. Maribavir mostra anche una marcata attività contro l’EBV, con un duplice effetto unico contro l’EBV: inibizione della replicazione del DNA virale e della trascrizione del virus. Contrariamente al CMV, l’attività di maribavir contro l’EBV non può essere attribuita all’inibizione diretta della BGLF4.

Sono allo studio un analogo della timidina chiamato HDVD, che è simile alla brivudina ma non ha selettività verso altri herpesvirus. Nell’ottica del fatto che l’EBV trova la sua sorgente replicativa nel faringe, questo farmaco è stato testato in forma inalatoria. Una modalità sotto studio è quella di interferire con proteine cellulari che possono risultare necessarie alla replicazione o a alla diffusione virale. Una di queste è l’enzima nucleare topoisomerasi 2, che risulta essere bloccata dal vecchio antibiotico novobiocina e dall’alcaloide rutamarina, con tossicità risultante molto bassa.

Il ruolo dei vaccini

Non vi sono vaccini disponibili attualmente contro il virus EBV, ma ve ne sono alcuni in elaborazione, principalmente per la prevenzione delle complicanze future più temibili della malattia stessa. Il potenziale della vaccinazione per mitigare le malattie associate all’EBV è stato eluso entro un decennio dalla scoperta dell’EBV, con il cosiddetto antigene di membrana suggerito come potenziale bersaglio. Questo è stato seguito da tre decenni di ricerca in cui gp350 è stato sostenuto come candidato vaccino preferito. Poiché gli anticorpi specifici per gp350 bloccano l’infezione delle cellule B, gp350 è stato contrassegnato come un promettente bersaglio del vaccino. Tuttavia, quando un vaccino della subunità gp350 è stato finalmente testato in uno studio clinico di fase 2, non è riuscito a prevenire l’infezione da EBV nonostante l’induzione di anticorpi neutralizzanti nei vaccinati. Ciò è stato seguito dallo sviluppo di numerose piattaforme di vaccini che variano per contenuto antigenico e complessità strutturale.

La piattaforma vaccinale più semplice che è stata presa in considerazione per l’infezione da EBV è un peptide epitopo EBNA3A mescolato con tossina tetanica come emulsione acqua in olio. La vaccinazione con il peptide epitopo EBNA3A ha indotto con successo le risposte dei linfociti T CD8 + rilevanti in %90% dei vaccinati, ma non è riuscita a prevenire l’infezione da EBV. Il gruppo successivo di candidati vaccini contro l’EBV si basa su coniugati antigene-anticorpo, o anticorpi armati con antigene (AgAbs), che forniscono specificamente peptidi antigenici alle cellule che presentano l’antigene Gli epitopi antigenici fusi con anticorpi specifici delle cellule B sono fino a ∼4.000 volte più antigenico rispetto al solo peptide e consente la stimolazione delle cellule T CD4 + citolitiche. La capacità dei coniugati antigene-anticorpo di stimolare potentemente i linfociti T specifici per proteine ​​latenti suggerisce che potrebbero indurre risposte protettive dei linfociti T al momento della vaccinazione.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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