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Coenzimi: cosa sono e come la loro alterazione conduce alle malattie?

Cosa sono i coenzimi?

I coenzimi sono componenti essenziali dei numerosi processi metabolici che sostengono la vita a livello cellulare. Un coenzima è definito come una molecola organica che si lega ai siti attivi di alcuni enzimi per assistere nella catalisi di una reazione. Più specificamente, i coenzimi possono funzionare come portatori intermedi di elettroni durante queste reazioni o essere trasferiti tra enzimi come gruppi funzionali. Ad esempio, durante la conversione del piruvato in acetil coenzima A (acetil-CoA) alla fine della degradazione del glucosio (glicolisi), diversi coenzimi inclusi CoA libero, pirofosfato di tiamina (TPP), acido lipoico (LA), flavina adenina dinucleotide (FAD), sono necessari due enzimi redox cellulari tra cui nicotinamide adenina dinucleotide ossidata (NAD) e nicotinamide adenina dinucleotide ridotta (NADH2). Senza di essi, l’incanalamento del glucosio verso la produzione di energia nei mitocondri non potrebbe avvenire.

Le funzioni cellulari dei coenzimi

I coenzimi, che sono spesso vitamine o derivati di vitamine, svolgono quindi un ruolo cruciale nella regolazione della maggior parte delle attività enzimatiche. Oltre ad alcuni dei suddetti coenzimi che sono coinvolti nella generazione della molecola energetica adenosina trifosfato (ATP), molti altri coenzimi sono considerati fondamentali per l’esistenza di tutte le cellule viventi. Questi includono due coenzimi redox aggiuntivi di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ossidato (NADP+) e la sua controparte ridotta (NADPH), così come altri coenzimi energetici come l’adenosina difosfato (ADP) e l’adenosina monofosfato (AMP). I cofattori NADP+ and NADPH sono richiesti per il funzionamento di enzimi chiamati deidrogenasi e reduttasi: le prime tolgono due atomi di idrogeno dai substrati che diventano così ossidati; le seconde svolgono il lavoro opposto, ovvero riducono i substrati ossidati.

Molte tipologie di deidrogenasi e reduttasi sono distribuito nel citoplasma e nei mitocondri, dove coordinano l’utilizzo dei substrati energetici e permettono la stabilità del complesso biologico cellulare. Ad esempio, diversi coenzimi funzionano anche come antiossidanti per eliminare le specie reattive dell’ossigeno (ROS), alcune delle quali includono glutatione ossidato (GSSG) e glutatione ridotto (GSH). La stessa rigenerazione del GSSG da parte della glutatione reduttasi (GSR1) richiede NADPH. Questo è cofattore anche della tioredoxina reduttasi (TxR1), che rigenera la tioredoxina ovvero la controparte proteica del glutatione, meno abbondante ma più efficiente nel suo lavoro. La produzione di NADPH avviene da una branca del metabolismo del glucosio chiamata via dei pentoso-fosfati. Questa è una successione di reazioni di ossidoriduzione e demolizione di unità carbonio, che permettono la genesi di equivalenti riducenti (sottoforma di idrogeno) disponibili per le reazioni descritte sopra.

Coenzimi e produzione di energia

All’interno del corpo, il glucosio è necessario per la sintesi dell’ATP, che funziona per immagazzinare e trasferire energia alle cellule in tutto il corpo. Il glucosio può essere metabolizzato attraverso un processo anaerobico noto come glicolisi o un processo aerobico noto come ciclo dell’acido citrico. Sebbene la glicolisi non richieda l’immissione di ossigeno per produrre ATP, questa reazione è limitata nella sua capacità di raccogliere una quantità significativa di ATP disponibile dal glucosio. Comparativamente, il ciclo dell’acido citrico, che richiede l’immissione di ossigeno, può produrre più molecole di ATP rispetto alla glicolisi e quindi fornire più energia per supportare i numerosi processi metabolici necessari per sostenere la vita. Infatti, il ciclo dell’acido citrico, insieme alla fosforilazione ossidativa, è responsabile della produzione di oltre il 95% dell’energia utilizzata dalle cellule aerobiche negli esseri umani.

Come accennato in precedenza, il ciclo dell’acido citrico, noto anche come ciclo di Krebs o ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA), è centrale in tutti i processi metabolici che avvengono all’interno della cellula. Il TCA inizia con la condensazione del coenzima acetil-CoA in citrato. Il citrato viene quindi disidratato per produrre cis-aconitato, che viene quindi reidratato per formare isocitrato. L’isocitrato viene convertito attraverso una reazione in due fasi ad alfa-chetoglutarato, catalizzata dall’enzima isocitrato deidrogenasi. Queste reazioni irreversibili provocano la formazione di NADH e anidride carbonica (CO2). Una volta che si forma alfa-chetoglutarato, subisce una reazione di ossidoriduzione per formare un composto a quattro atomi di carbonio noto come succinil-CoA e contemporaneamente il NAD+ passa a NADH. Il succinil-CoA subisce quindi una reazione di risparmio energetico per formare il succinato, durante la quale il guanosina difosfato (GDP) viene convertito in guanosina trifosfato (GTP). Una volta formato GTP, trasferisce prontamente il suo gruppo fosfato terminale all’ADP per formare una nuova molecola di ATP (energia).

Dopo che il succinato è stato formato, l’enzima succinato deidrogenasi viene utilizzato per rimuovere due molecole di idrogeno dal succinato e formare una nuova molecola nota come fumarato. La formazione di fumarato consente al FAD di accettare le due molecole di idrogeno, formando così FADH2. Da qui, FADH2 può entrare nel cambiamento di trasporto degli elettroni, che si traduce nella formazione di due nuove molecole di ATP. Tornando al ciclo dell’acido citrico, il fumarato viene idratato per formare L-malato, che subisce quindi una deidrogenazione per formare ossalacetato. La reazione di riduzione dell’ossidazione che è responsabile della formazione di ossalacetato riduce anche NAD+ a NADH. Presi insieme, un singolo ciclo di acido citrico, produce tre molecole di NADH, una molecola FADH2, una molecola di ATP e due molecole di CO2. Poiché una singola molecola di glucosio formerà due molecole di piruvato, la produzione di questi prodotti ad alta energia è raddoppiata.

Coenzimi e malattie

Tutti sanno che le carenze vitaminiche possono condurre a stati di malattia. Le vecchie avitaminosi studiate dagli scienziati negli ultimi tre secoli, hanno fatto comprendere che spesso non p la carenza della vitamina stessa a causare problemi di salute, ma alcuni suoi derivati che fungono da cofattori. Ad esempio, la carenza di vitamina B1 (tiamina), che provoca il beri-beri causa problemi cardiologici e circolatori perché la forma attiva o tiamina difosfato è un cofattore di molti enzimi del metabolismo intermedio e dei carboidrati. La carenza di vitamina B2 (riboflavina) provoca disturbi neurologici, visivi, cardiaci e midollari perché la sua forma attiva, il cofattore FADH2, serve da agente di ossidoriduzione per decine di reazioni enzimatiche nel metabolismo dei carboidrati e dei grassi. Lo stesso di può dire per la carenza di vitamina B6 (piridossina), la cui forma coenzimatica piridossal-fosfato è cofattore delle famiglie di enzimi chiamati transaminasi e decarbossilasi, centrali per il metabolismo degli aminoacidi e dei neurotrasmettitori chimici.

Chi non si ricorda dello scorbuto dovuto alla carenza di vitamina C? L’acido ascorbico è una vitamina naturalmente antiossidante ed è ritenuta regolare le difese immunitarie, la sintesi di neurotrasmettitori e rigenerare altre molecole antiossidanti dentro le cellule. Ma perché la sua carenza predispone a lesioni dei vasi sanguigni? Inizialmente si pensò che la vitamina C liberasse selettivamente i tessuti vasali dalle scorie ossidanti, promuovendo la sintesi del collagene. Invero, l’acido ascorbico, insieme agli ioni ferro, promuove la maturazione del collagene prodotto dai fibroblasti. Ecco perché l’integrazione con vitamina C accelera la guarigione delle ferite. In seguito, si è dimostrato che l’acido ascorbico è un cofattore di una classe di enzimi cellulari chiamati diossigenasi, che insieme a ioni ferro e ad alfa-chetoglutarato (un intermedio del ciclo di Krebs), serve a modificare selettivamente delle proteine cellulari coinvolte nella stabilizzazione del genoma.

Oltre al TCA, all’interno dei mitocondri si verificano altri processi metabolici coinvolti nella morte cellulare programmata, l’omeostasi del calcio, la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e lo stress ossidativo. La disfunzione dei coenzimi, così come qualsiasi altro componente mitocondriale, può alterare direttamente un’ampia gamma di vie sia anaboliche che cataboliche che possono contribuire allo sviluppo di vari stati patologici. Diverse malattie neurodegenerative tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e il morbo di Huntington sono associate a dinamiche mitocondriali alterate. Allo stesso modo, le alterazioni del potenziale redox dei mitocondri sono coinvolte anche in numerose malattie cardiovascolari tra cui ipertrofia cardiaca, ischemia miocardica, danno da riperfusione e ipertensione. Ad esempio, per il corretto funzionamento della catena respiratorio dei mitocondri, c’è bisogno di coenzima Q10, un fattore vitamino-simile che viene sintetizzato da una branca alternativa della sintesi del colesterolo. Il coenzima Q è anche un antiossidante ed è fondamentale per il funzionamento di cuore e muscoli, tanto è vero che è carente nello scompenso cardiaco e viene somministrato come integratore.

Sempre maggiori dati si aggiungono alla già cospicua mole di informazioni scientifiche che indicano come lo sbilanciamento del metabolismo intermedio non è solo causa di cardiovasculopatie, diabete, infiammazioni croniche, malattie neurodegenerative, ma anche tumori. Circa un decennio fa, è nata la nozione di onco-metabolita, ovvero di composti intermedi del metabolismo (soprattutto dei carboidrati) che se alterato nella sua concentrazione cellulare guida reazioni enzimatiche che preparano la cellula ad una trasformazione maligna. Uno di questi è il 2-idrossi-glutarato, la forma ridotta dell’alfa-chetoglutarato del ciclo di Krebs. È stato riportato che inibisce l’attività di alcune diossigenasi dipendenti dall’α-chetoglutarato come gli enzimi TET1-3, che mediano l’alterazione epigenetica, inclusa la demetilazione del DNA e degli istoni. Un altro oncometabolita è risultato essere UDP-GlcNAc (uridina difosfato N-acetilglucosamina), che è abbondantemente generato in molte cellule tumorali dal glucosio e dalla glutammina due nutrienti di cui le cellule tumorali vanno ghiotte.

Infine i coenzimi cellulari possono regolare le normali risposte immunitarie, evitando o promuovendo la comparsa di fenomeni autoimmuni. Qualche anno fa, un team di ricercatori dellìImperial College di Londra, è riuscito a riprogrammare i macrofagi, le cellule che inglobano batteri e scorie, modulando un enzima che fa da ponte fra il ciclo di Krebs e il metabolismo degli aminoacidi ramificati, chiamato BCAT1. Quando i macrofagi sono stati attivati, esponendoli ad antigeni batterici, BCAT1 ha interferito con le loro usuali vie metaboliche e regolato un altro enzima, responsabile della produzione di sostanze chimiche che uccidono i batteri. Dopo li h trattati con un composto sperimentale chiamato ERG240, che assomiglia all’amminoacido leucina. Questo amminoacido è correlato e metabolizzato da BCAT1. Esponendo le cellule con ERG240, i ricercatori sono riusciti a bloccare l’azione di BCAT1, fermando così il metabolismo deviato e “aggiustando” il ciclo di Krebs. I macrofagi attivati ​​da LPS (antigene batterico) accumulano intermedi del ciclo di Krebs, come il succinato, che regola la produzione di IL-1β attraverso il fattore di trascrizione HIF-1.

La maggior parte delle relazioni che supportano il suddetto concetto si concentrano sul metabolismo del glucosio, della glutammina e dei lipidi o documentano un’associazione tra metabolismo deregolato e patologia immunitaria. Il catabolismo di aminoacidi a catena ramificata (BCAA) fornisce generalmente un meccanismo per regolare i livelli di leucina, isoleucina e valina, il cui eccesso è stato precedentemente associato a disfunzione nervosa. BCAT1 è considerato come un obiettivo secondario del gabapentin, un comune farmaco antiepilettico e antidolorifico che è noto legarsi con alta affinità a un canale del calcio superficiale. Tuttavia, in precedenza il gabapentin non mostrava apparenti effetti anti-infiammatori. La discontinuità scoperta recentemente nel ciclo TCA a livello di dell’enzima IDH1, con conseguente riorientamento del flusso di acidi organici ha importanti implicazioni in termini di attivazione dei macrofagi proinfiammatori, Questo asse metabolico consente una grande produzione di acidi grassi e itaconato, un intermedio del ciclo di Krebs che mostra effetti anti-infiammatori diretti.

Da quanto esposto sembra chiaro che mantenere il corretto funzionamento metabolico serve non solo ad evitare la comparsa delle sue più visibili alterazioni come diabete, obesità, steatosi epatica, ecc., ma nel lungo raggio previene disfunzioni nascoste che possono degenerare in condizioni più o meno letali. Questo si ottiene con uno stile di vita alimentare sano, che permetta il giusto apporto di tutti i nutrenti, evitando contemporaneamente fattori che possono impoverirne l’assorbimento o il funzionamento.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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