I funzionari della sanità pubblica sono preoccupati per le nuove varianti di coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave che emergono in varie parti del mondo.
La variante B.1.1.7 è stata trovata per la prima volta nel Regno Unito e si è scoperto che ha la mutazione N501Y che le consente di avere una velocità di trasmissione più rapida rispetto ai ceppi precedenti. La variante B.1.351 è stata rilevata in Sud Africa e ha anche la mutazione genetica N501Y osservata in B.1.1.7. Tuttavia, gli scienziati sono anche preoccupati per altre due mutazioni genetiche – K417N ed E484K – che hanno dimostrato la capacità di eludere il sistema immunitario. Le prove precedenti hanno trovato la variante B.1.351 resistente agli anticorpi neutralizzanti prodotti da una precedente infezione o vaccinazione. Una nuova ricerca condotta da un team di scienziati della Stanford University School of Medicine in California ha scoperto che entrambe le varianti mostrano un legame più stretto con il recettore ACE2 umano.
Questo recettore consente a SARS-CoV-2 di entrare e infettare le cellule ospiti. Il team ha utilizzato uno strumento sperimentale chiamato Microscale Thermophoresis per studiare come le varianti B.1.1.7 e B.1351 diventano più infettive e come il dominio di legame del recettore delle loro proteine spike interagisce con la proteina ACE2 umana. In particolare, il dominio di legame del recettore di B.1.1.7 e B.1351 è stato confrontato con il dominio di legame del recettore di Hu-1, il ceppo SARS-CoV-2 che è stato inizialmente rilevato a Wuhan, in Cina. I risultati hanno mostrato una maggiore affinità di legame tra il dominio di legame del recettore di B.1.1.7 e ACE2 rispetto all’affinità di legame di Hu-1. B.1.1.7 ha mostrato un’affinità maggiore di 1,98 volte. L’affinità di legame con ACE2 era più alta con la variante B.1.351. C’era un’affinità 4,62 volte maggiore rispetto a Hu-1.
Un diverso team di ricercatori presso l’Erasmus University Medical Center nei Paesi Bassi, invece, ha esplorato come e perché le nuove varianti SARS-CoV-2 hanno mostrato una maggiore infettività. I ricercatori riferiscono che le mutazioni nel dominio di legame del recettore di B.1.1.7 e B.1.351 cambiano il modo in cui il virus interagisce con i recettori ACE2 umani.Le mutazioni nelle varianti influenzano le interazioni molecolari nel dominio di legame del recettore. L’asparagina 501 crea tipicamente un singolo legame idrogeno attraverso la tirosina 41 dell’ACE2 umana. Tuttavia, questo non è stato osservato con le nuove varianti. Invece, la tirosina 501 crea un legame idrogeno con la lisina 353 umana ACE2. Il dominio di legame del recettore Y501 può avvicinare hACE2 Y41 attraverso interazioni favorevoli di van der Waals.
Queste sono forze molecolari che compaiono quando regioni con carica elettrica positiva e negativa si affrontano l’un l’altra. La nuova variante di mutazione E484K evita legami energetici sfavorevoli formando una coppia ionica con glutammato 35 nella struttura alfa-elica dell’ACE2 umano. Una mutazione sul residuo 484 può causare una piccola stabilizzazione per il legame con i recettori ACE2 umani. Il team ha poi esaminato il modo in cui la mutazione N501Y ha influenzato l’affinità di legame con il recettore ACE2 umano. Hanno studiato la velocità e le costanti di affinità tra diverse varianti di SARS-CoV-2 e l’ectodominio ACE2 umano utilizzando cellule umane. I risultati hanno mostrato che la variante N501Y ha causato un aumento di 9,1 volte nell’affinità di legame per l’ACE2 umano.
La mutazione K417N in B.1.351 è risultata destabilizzante in quanto ha distrutto un ponte elettrostatico tra l’ACE2 umano sostituendo la lisina con un’asparagina più corta. Ciò si è tradotto in un legame più lento e una dissociazione più rapida. Per l’emergente doppio mutante E484K / N501Y, i ricercatori hanno scoperto che condivideva un’affinità di legame simile all’affinità di N501Y verso l’ACE2 umano. Gli autori suggeriscono che questo risultato è molto probabilmente dovuto al fatto che E484K non ha quasi alcun effetto sull’affinità di legame. Dato l’effetto trascurabile della mutazione E484K sull’affinità, gli autori suggeriscono che la variante P2, che trasporta solo E484K sul dominio di legame del recettore della proteina spike, ha avuto molto probabilmente successo nella diffusione in tutto il Brasile a causa della sua capacità di eludere il sistema immunitario piuttosto che un aumento della trasmissione virale.
Infine, ma sicuramente non l’ultima sorpresa in lista del nuovo coronavirus, una nuova analisi dei linfociti B e di oltre 1.000 diversi anticorpi monoclonali di 8 pazienti con COVID-19 mostra che, contrariamente alle ipotesi precedenti, le risposte protettive dei linfociti B alla proteina spike SARS-CoV-2 rimangono stabili e continuano ad evolversi oltre un periodo di 5 mesi, molto dopo il periodo iniziale di replicazione virale attiva. Tuttavia, una grande percentuale degli anticorpi neutralizzanti generati da queste cellule B di lunga durata non ha riconosciuto in modo efficiente le varie varianti SARS-CoV-2 emergenti dal Brasile e dal Sud Africa. Coerentemente con i risultati precedenti, gli scienziati hanno osservato un calo significativo dei livelli di anticorpi neutralizzanti nel sangue nel tempo; tuttavia, i livelli di cellule B di memoria specifiche della proteina spike sono rimasti stabili o addirittura aumentati durante lo stesso lasso di tempo.
Inoltre, nel corso di 120 giorni, gli anticorpi monoclonali isolati da queste cellule B hanno subito un aumento dell’ipermutazione somatica, dell’affinità di legame e della potenza di neutralizzazione, tutti segni di un’attività persistente delle cellule B. I ricercatori hanno anche osservato popolazioni di cellule B con neutralizzazione incrociata, ma queste costituivano solo una piccola frazione del repertorio di cellule B e non erano prominenti nella risposta neutralizzante a SARS-CoV-2. Piuttosto, gran parte della risposta anticorpale neutralizzante mirava solo a epitopi conservati condivisi tra SARS-CoV-2 e SARS-CoV e non riconosceva in modo efficiente varianti SARS-CoV-2 emergenti dal Brasile e dal Sud Africa che ospitano mutazioni nelle posizioni degli amminoacidi 417 e 484 della proteina spike.
Pertanto, gli autori suggeriscono un attento monitoraggio delle varianti circolanti di SARS-CoV-2 per la variabilità in questi siti proteici per determinare come queste mutazioni influenzano l’immunità indotta dal vaccino.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Sakharkar M et al. Sci Immunol 2021 Feb.
Ramanathan M et al. bioRxiv 2021 Feb 23
Laffeber C et al. bioRxiv 2021 Feb 23.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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