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Retinopatia diabetica: le opzioni farmacologiche naturali e sintetiche al vaglio

Cenni introduttivi

Il diabete mellito è una malattia degenerativa cronica caratterizzata da iperglicemia ed è una delle principali sfide per la salute pubblica, con una prevalenza globale che si avvicina ai 400 milioni. È associato a complicazioni vascolari, tra cui malattia coronarica, ictus, neuropatia, nefropatia e retinopatia. La retinopatia diabetica (DR) è una complicanza potenzialmente accecante del diabete e una causa significativa a livello globale di disabilità visiva. La retina a causa della sua specializzazione anatomica e fisiologica richiesta per la visione è soggetta a vincoli specifici rispetto ad altri tessuti del sistema nervoso e può essere vulnerabile al diabete mellito, in cui viene inibita la produzione di neurotrasmettitori e viene indotta una risposta o di morte cellulare o proinfiammatoria. Circa il 33% dei pazienti diabetici mostra segni di DR e il 10% ha stadi di retinopatia che mettono a rischio la vista. Un’indagine epidemiologica nel 2011 ha mostrato che l’incidenza della DR è di circa il 25% di 5 anni dopo la diagnosi di diabete, il 60% dopo 10 anni e fino al 75-80% dopo 15 anni.

Il ruolo dell’iperglicemia nella comparsa della DR

L’iperglicemia cronica è un fattore di rischio significativo per la progressione a lungo termine della retinopatia diabetica. Tuttavia, in particolare, il follow-up osservazionale dello studio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ha rilevato che i livelli di emoglobina A1c non erano necessariamente correlati con il rischio di ulteriore retinopatia quattro anni dopo il completamento del Diabetes Control and Complications Trial. Inoltre, studi recenti hanno riportato che le piccole proteine ​​leganti la glutamil transpeptidasi e la “memoria glicemica”, che possono persistere a lungo anche dopo che la concentrazione di glucosio nel sangue torna alla normalità, giocano un ruolo cruciale nella DR. Pertanto, oltre all’iperglicemia è implicato il coinvolgimento di un altro fattore patologico. Studi recenti hanno dimostrato che lo stress ossidativo è un fattore influente nelle complicanze del diabete. Le anomalie metaboliche causate dall’iperglicemia possono portare a un’eccessiva produzione di ROS il cui l’accumulo induce stress ossidativo, danneggiando i tessuti dentro e intorno ai vasi sanguigni della retina e alla fine portando alla retinopatia

NOX2 è la fonte predominante di ROS enl citoplasma e la segnalazione citosolica dei ROS viene attivata nelle prime fasi del diabete, portando a danni mitocondriali. I mitocondri sono una delle principali fonti di ROS e la sovrapproduzione di ROS mitocondriali risulta in quattro meccanismi classici; le vie del poliolo, dell’esosamina, della proteina chinasi C e dei prodotti finali della glicazione avanzata (AGE). L’attivazione di varie vie, tra cui il sistema renina-angiotensina (RAS), le vie infiammatorie mediate da NF-κB e HIF-1 e il sistema di difesa antiossidante Nrf2, sono state studiate e trovate coinvolte nell’apoptosi e nell’angiogenesi. L’ormone angiotensina 2 regola la pressione sanguigna sistemica cosiccome l’angiogenesi patologica e l’infiammazione. Recentemente, è stato chiarito il coinvolgimento del recettore (pro)renina ((P)RR) nell’attivazione del RAS retinico e della sua segnalazione intracellulare, ed è stato suggerito che il targeting selettivo del (P)RR in particolare possa essere un promettente obiettivo contro la retinopatia diabetica.

Inoltre, l’angiotensina II (ANG-2) è il prodotto chiave della RAS e stimola la formazione di ROS derivati ​​da NOX, danneggiando direttamente le cellule endoteliali. Nella retina diabetica, la produzione di ANG-2 sovraregolata, che porta all’attivazione della chinasi ERK neuronale, provoca la degradazione della sinaptofisina e quindi delle funzioni sinaptiche. Per quanto riguarda NF-κB, studi recenti hanno riportato che non solo ROS ma anche ANG-II attiva NF-κB, che a sua volta promuove l’espressione di VEGF e mediatori proinfiammatori, inclusa la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), la molecoal di adesione delle cellule vascolari (VCAM-1), CCL2 e COX-2. Inoltre, diverse linee di evidenza indicano che HIF-1 regola l’espressione di VEGF, che è un fattore cruciale che influenza l’angiogenesi nella patogenesi della retinopatia diabetica. Ci sarebbero idealmente alcune decine do possibili soluzioni da applicare per evitare la comparsa della retinopatia diabetica o per il suo trattamento. Qui si analizzeranno quelle che hanno suscitato il maggiore interesse o la maggiore idea di fattibilità.

Effetti terapeutici degli acidi grassi omega-3 sulla retinopatia diabetica

Diversi studi che utilizzano ratti diabetici indotti da streptozotocina (STZ), che è un modello animale diabetico ampiamente utilizzato, hanno concluso che l’integrazione di acido alfa-linolenico (ALA) può prevenire la perdita di periciti, migliorare lo stress ossidativo, normalizzare l’attivazione di NF-KB e ridurre l’espressione di VEGF nella retina diabetica. Inoltre, i ratti diabetici hanno livelli di IL-6 significativamente più alti e livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) più bassi nel siero, entrambi riportati alla normalità dalla somministrazione di ALA, indicando che fornisce entrambi effetti antinfiammatorio e neuroprotettivi. Inoltre, ALA inibisce la perdita di cellule retiniche e riduce l’assottigliamento degli strati retinici interno ed esterno nei topi diabetici. Vari studi hanno dimostrato livelli ridotti di fattori neurotrofici, incluso BDNF, che sono essenziali per la sopravvivenza delle cellule neuronali retiniche nei pazienti diabetici e negli animali diabetici con maggiore stress ossidativo.

Un acido omega-3 come il DHA ha anche effetti soppressivi contro la patogenesi della DR. La miscela di DHA ed EPA proteggeva le cellule retiniche dall’elevato metabolismo anomalo del glucosio e dalla sovrapproduzione di ROS e TNF-α. Una singola somministrazione di EPA ha migliorato la funzione endoteliale vascolare nei ratti grassi diabetici di tipo 2 inibendo ERK, diminuendo l’attivazione di NF-KB e riducendo l’espressione di COX-2. Inoltre, la somministrazione orale di EPA ha alleviato la neurodegenerazione retinica tramite BDNF nelle cellule gliali di Müller nelle prime fasi di retinopatia. Clinicamente, uno studio controllato randomizzato condotto in pazienti con edema maculare diabetico (DME), che è stato indotto da ROS e infiammazione del DR, ha rilevato che la somministrazione combinata di DHA orale e anti-VEGF intravitreale ha migliorato significativamente il DME rispetto a un singolo trattamento con anti-VEGF.

Questo miglioramento anatomico dello spessore retinico centrale è stato accompagnato da un miglioramento dell’acuità visiva. Un altro studio clinico ha concluso che la somministrazione di EPA nei pazienti diabetici di tipo 2 aumenta gli enzimi antiossidanti, tra cui la superossido dismutasi e la glutatione perossidasi, e diminuisce il livello di malondialdeide, un classico biomarker dello stress ossidativo. Gli acidi grassi omega-3 hanno anche mostrato attenuazione della DR, in parte sopprimendo la disfunzione retinica interna nei ratti diabetici indotti da STZ. Inoltre, è stato riportato che un basso rapporto di acidi omega-3 / omega-6 nei tessuti può essere un fattore ad alto rischio per molte malattie, con uno studio precedente che mostrava una tendenza decrescente nel rapporto di acidi grassi n-3 / n-6 nelle retine di donatori umani con DR rispetto alle retine di controllo di pari età. È interessante notare che il rapporto n-3 / n-6 nella retina e nel siero modelli animali di diabete mellito di tipo 2 e di tipo 1, sono migliorati significativamente con l’integrazione alimentare di omega-3.

In uno studio controllato randomizzato, un’analisi di follow-up di sei anni in individui con diabete mellito di tipo 2 ha chiarito che un’assunzione alimentare di un minimo di 500 mg / giorno di acidi grassi n-3 potrebbe ridurre il rischio di sviluppare DR del 48%. I risultati di uno studio trasversale che ha valutato adulti asiatici multietnici con diabete mellito di tipo 2 hanno mostrato che un maggiore consumo di pesce, e quindi l’assunzione di acidi grassi n-3, era significativamente associato a probabilità ridotte di DR grave ed era correlato a un più ampio calibro vascolare retinico in pazienti con diabete mellito senza retinopatia. Dati i precedenti rapporti che descrivono che diametri vascolari retinici più stretti sono associati a un aumentato rischio di DR, gli acidi grassi n-3 possono essere efficaci non solo nell’arrestare la progressione della DR ma anche nella prevenzione preclinica della DR.

Il ruolo dei recettori perossisomiali nella terapia antidiabetica

La progressione dello sviluppo della DR può essere favorita non solo dal grado di disregolazione del livello di glucosio nel sangue, ma anche da quello dell’ipertensione e dell’iperlipidemia. Poiché la DR è la principale causa di cecità nei paesi industrializzati, molti ricercatori hanno cercato di sviluppare trattamenti per la DR. Sono stati compiuti notevoli progressi nella diagnosi e nel trattamento della DR. Ad oggi, i trattamenti per la DR sono la fotocoagulazione laser, l’iniezione topica di corticosteroidi, l’iniezione intravitreale di agenti anti-vascolari del fattore di crescita endoteliale (VEGF) e la chirurgia vitreo-retinica. Questi trattamenti sono applicabili solo nelle ultime fasi della DR e possono causare effetti collaterali significativi. Inoltre, le forme di trattamento disponibili per la DR sono altamente invasive per gli occhi, il che non è favorevole al paziente. La carenza di trattamenti più sicuri ed efficaci e la mancanza di una gestione accurata della DR rimangono irrisolti. Pertanto, per il trattamento della DR sono necessari trattamenti farmacologici più sicuri ed efficaci, in particolare in una fase iniziale.

Sotto questo aspetto sono emersi nuovi trattamenti tramite somministrazione orale, che sono nuovi trattamenti farmacologici per la DR, in particolare in una fase iniziale. Sotto questo aspetto, sono emersi nuovi trattamenti tramite somministrazione orale, che sono nuove prove farmacologiche e cliniche che hanno svelato gli effetti benefici degli agonisti del recettore alfa del proliferatore-attivatore del perossisoma (PPARα) tramite somministrazione orale sulla prevenzione dello sviluppo di DR. PPARα proviene da una famiglia di recettori nucleari (PPARα, PPARδ e PPARγ), che regola l’espressione di diversi geni che influenzano il metabolismo dei lipidi e dei carboidrati. PPARα è chiamato così in base alla sua capacità di essere attivato dai prodotti chimici proliferatori del perossisoma, ed è il primo membro ad essere clonato tra gli isotipi PPAR. PPARα è espresso in vari tipi di cellule nel muscolo scheletrico, cuore, fegato, tessuto adiposo bruno, rene, mucosa intestinale, ghiandola surrenale, occhio e vasi sanguigni.

È stato riscontrato che l’attivazione di PPARα aumenta i livelli circolanti di colesterolo lipoproteico ad alta densità e riduce i livelli sierici di trigliceridi, acidi grassi liberi e apolipoproteina, che migliora il profilo lipidico sierico complessivo e infine esercita effetti positivi sull’infiammazione e sulla resistenza all’insulina. Prove crescenti suggeriscono che l’attivazione di PPARα può essere un forte bersaglio terapeutico per vari tipi di malattie come malattie cardiovascolari, dislipidemia e diabete e le sue complicanze, inclusa la DR.

Agonisti del recettore perossisomiale alfa (PPARα)

Il controllo della glicemia, della pressione sanguigna e dei lipidi nel sangue è il principale metodo di gestione medica per prevenire la progressione della DR. PPARα è un forte regolatore del metabolismo lipidico in risposta al digiuno e stanno emergendo prove per un ruolo di PPARα nel bilanciare anche l’omeostasi del glucosio. Il fenofibrato, un agonista PPARα ben consolidato, è usato per trattare l’iperlipidemia abbassando i livelli di trigliceridi e aumentando i livelli di colesterolo delle lipoproteine ​​ad alta densità. Sulla base dei suoi effetti terapeutici sulla modulazione del metabolismo lipidico, il fenofibrato è stato testato per la prevenzione della DR. È interessante notare che il trattamento con fenofibrato ha portato all’inibizione delle espressioni dei recettori VEGF e VEGF nelle cellule pigmentate retiniche umane (RPE) in condizioni ipossiche.

Inoltre, il suo terreno condizionato da cellule umane RPE con fenofibrato in ipossia ha ridotto la capacità delle cellule endoteliali ombelicali umane di portare alla formazione di nuovi vasi sanguigni. L’intervento con fenofibrato e lo studio sull’abbassamento degli eventi nel diabete (FIELD) ha dimostrato che l’uso del fenofibrato potrebbe ridurre la necessità di una prima fotocoagulazione laser in soggetti con retinopatia preesistente. Nello studio sull’azione per il controllo del rischio cardiovascolare nel diabete (ACCORD), sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi trattati con placebo e fenofibrato per quanto riguarda la percentuale di pazienti con moderata perdita della vista, è stata osservata una riduzione della progressione della DR nel gruppo che aveva assunto fenofibrato.

Il fenofibrato di colina (SLV348), un sale di colina dell’acido fenofibrico di nuova concezione, è più idrofilo del fenofibrato ed è stato valutato sulla regressione dell’edema maculare negli occhi di pazienti diabetici di tipo 2, i cui risultati saranno condivisi con il pubblico a tempo debito (codice ClinicalTrials.gov: NCT00683176). Tuttavia, per usi clinici, il fenofibrato è stato associato ad un alto rischio di insufficienza renale con aumento dei livelli di creatinina nel sangue. Questo perché il fenofibrato viene escreto principalmente dai reni. I livelli escreti di fenofibrato potrebbero diminuire nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Pertanto, non è altamente raccomandato per i pazienti con gravi malattie renali ricevere una terapia con fenofibrato. Il pemafibrato è un nuovo modulatore selettivo del PPARα (SPPARMα), ha una maggiore potenza e selettività per l’attivazione del PPARα rispetto al fenofibrato e ha mostrato una minore possibilità di esiti avversi associati ai reni rispetto al fenofibrato.

L’attivazione farmacologica di PPARα da parte della palmitoil-etanolamide (PEA) ha ridotto la neovascolarizzazione retinica e le alterazioni fibrotiche e ha soppresso l’attivazione gliale nella retinopatia proliferativa e nei modelli murini di degenerazione maculare neovascolare legata all’età. La PEA è un lipide azotato endogeno, simile come struttura ai composti endocannabinoidi (tipo anandamide), di cui potrebbe seguire alcune vie di biosintesi. È commercializzato come integratore alimentare a fini medici speciali per la retinopatia diabetica e per il glaucoma. Negli studi cardiovascolari, la PEA ha esercitato un vaso-rilassamento diretto dell’arteria oftalmica bovina attraverso il PPARα, suggerendo una funzione di PPARα sulla regolazione vascolare fisiologica. Questo effetto vaso-rilassante potrebbe aumentare l’apporto di ossigeno alla retina e prevenire le lesioni ischemiche, come osservato nei pazienti con ipertensione oculare.

Tra gli altri recettori PPAR, il PPAR-γ è considerato uno dei più importanti bersagli terapeutici nella retinopatia diabetica. Come dimostrato in studi precedenti, PPAR-γ potrebbe essere stimolato dagli acidi liberi omega-3 e successivamente indotto il beneficio mediato dai questi nella retinopatia diabetica. Somministrando acidi omega-3 durante la fase neovascolare nei topi con retinopatia indotta dall’ossigeno, gli studi sperimentali hanno scoperto che hanno indotto una neovascolarizzazione ridotta di oltre il 40%. D’altra parte, è stato verificato che agonisti PPAR-γ, come il rosiglitazone, ritardano significativamente la progressione della retinopatia diabetica proliferativa, poiché i tassi di retinopatia diabetica proliferativa si sono verificati nel 19,2% nei pazienti che utilizzavano rosiglitazone e nel 47,4% nei pazienti che utilizzavano placebo. Il PPAR-γ, perciò, fa da trait-d’union fra gli omega-3 e gli agonisti del recettore PPAR-alfa.

Gli inibitori di SGLT2 nella retinopatia diabetica

Nel 1835, Petersen estrasse la Florizina, l’inibitore non selettivo dei trasportatori del glucosio sodio-dipendenti (SGLT) dalle radici dell’albero di mela. In modelli animali, è stato riscontrato che aumenta l’escrezione di glucosio nelle urine e riduce l’iperglicemia. Tuttavia, essa è incline a causare reazioni avverse del tratto digerente e ha una bassa efficienza di utilizzo, quindi non viene utilizzato nel trattamento del diabete. Studi moderni hanno scoperto che SGLT2 appartiene alla superfamiglia dei cotrasportatori sodio-glucosio. È un trasportatore a bassa affinità e ad alta efficienza. Non è distribuito solo nei tubuli contorti prossimali nel rene, ma anche nel cristallino e nella retina. SGLT2 fornisce protezione per il sottile metabolismo dei nutrienti dell’occhio.

Sulla base di ciò, gli inibitori sinergici della proteina 2 del trasporto sodio-glucosio (SGLT2i) sono indipendenti dall’effetto ipoglicemico e hanno anche un effetto protettivo contro la retinopatia. Negli “Standard diagnostici per la medicina del diabete” emessi dall’American Diabetes Association (ADA) nel 2020, il nuovo farmaco ipoglicemico SGLT2i è raccomandato come farmaco di prima linea nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Nella prima settimana di trattamento, può ridurre la glicemia a digiuno di circa 80mg% e ridurre efficacemente l’HbA1c di circa l’1,5%, che è equivalente all’efficacia della metformina 2 g al giorno. A causa dei suoi molteplici benefici oltre all’effetto ipoglicemico, SGLT2i potrebbe essere somministrato anche a pazienti diabetici appropriati.

La dislipidemia promuove anche lo sviluppo di DR ed è stato dimostrato che il colesterolo LDL denso è stato ridotto del 20~30% dopo il trattamento con SGLT2i. Esiste anche un effetto protettivo diretto sulla barriera retinica e sulla stabilità microvascolare. Uno studio prospettico, monocentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, crossover randomizzato di fase IIIb ha valutato gli effetti di dapagliflozin sulla microvascolatura retinica, dimostrando che rispetto al gruppo placebo, il gruppo di trattamento col farmaco non ha aumentato il rapporto parete-cavità retinica e ridotto flusso capillare retinico, suggerendo che la esso potrebbe prevenire l’iperemia vascolare. Inoltre, il trattamento sembrava prevenire i cambiamenti strutturali nelle arteriole retiniche. Ciò può essere dovuto in parte alla capacità del farmaco di ridurre il glucosio con conseguente riduzione del flusso sanguigno, del deposito di fibrina sottocutanea e dell’ispessimento della parete arteriolare.

L’opzione degli antiossidanti nella retinopatia diabetica

I radicali liberi sono sottoprodotti naturali delle reazioni biochimiche nel nostro corpo. Lo stress ossidativo può verificarsi quando le cellule non sono in grado di eliminare adeguatamente un eccesso di radicali liberi. L’eccesso di radicali liberi è comunemente osservato nei pazienti diabetici. Il concetto di applicazione degli antiossidanti si basa sull’osservazione che un aumento dello stress ossidativo associato ad un controllo glicemico anormale può contribuire ai danni delle cellule retiniche che portano alla DR. In quanto potente antiossidante, l’acido α-lipoico, un composto naturale che si trova nelle verdure e nella carne, può mostrare un effetto protettivo nella DR. La somministrazione di acido α-lipoico ha ridotto la morte delle cellule della retina attivando la protein chinasi attivata da AMP nei topi diabetici.

La somministrazione orale di acido α-lipoico in combinazione con genisteina e vitamine ha esercitato un effetto protettivo sulle cellule retiniche come rilevato e analizzato mediante elettroretinografia in pazienti diabetici pre-retinopatici. Inoltre, l’effetto protettivo dell’acido α-lipoico era in fase di valutazione sulla comparsa di DME in soggetti con DR lieve di tipo 2. Anche se l’acuità visiva è rimasta invariata durante l’intero studio, lo studio ha mostrato un risultato negativo, suggerendo che un dosaggio giornaliero di acido α-lipoico potrebbe non prevenire l’insorgenza di DME nei pazienti diabetici. Un altro ubichinone antiossidante, il coenzima-Q, è un componente mobile della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali ed è essenziale per la produzione di energia mitocondriale.

L’ubichinone può riciclare e rigenerare altri antiossidanti come il tocoferolo, le principali forme di vitamina E e l’ascorbato (vitamina C). In uno studio preclinico, l’ubichinone ha attenuato le specie reattive dell’ossigeno e aumentato la capacità antiossidante nelle cellule endoteliali attivando l’enzima eNOS e sopprimendo i mediatori dell’infiammazione. In uno studio clinico, l’ubichinone e una terapia antiossidante combinata nella DR hanno migliorato l’omeostasi mitocondriale e ridotto il catabolismo energetico. Tuttavia, l’effetto protettivo diretto dell’ubichinone nella DR deve ancora essere chiarito. Mentre per il trattamento dello scompenso cardiaco e delle miopatie, il suo effetto sembra sicuro, quello sulle strutture nervose è ancora sotto indagine.

I polifenoli, caratterizzati chimicamente come composti con caratteristiche strutturali fenoliche, costituiscono uno dei gruppi di prodotti naturali più numerosi e ampiamente distribuiti nel regno vegetale. Questo gruppo di prodotti naturali è molto diversificato e contiene diversi sottogruppi di composti fenolici. I flavonoidi, un sottogruppo di polifenoli che rappresenta circa il 60% di tutti i polifenoli, possono essere trovati in frutta e verdura con caratteristiche biologiche specifiche che includono effetti antinfiammatori, antivirali e antiossidanti. I flavonoidi possono modulare il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, migliorare la resistenza all’insulina, attenuare l’iperglicemia, migliorare la funzione delle cellule beta e migliorare la gestione dei processi infiammatori, che potrebbero aiutare a prevenire lo sviluppo di complicanze diabetiche croniche a lungo termine, come la retinopatia diabetica.

I flavanoli, detti anche catechine, sono presenti in alte concentrazioni nel cacao, nell’uva, nel thè e nel vino rosso. L’epicatechina può migliorare le lesioni delle cellule vascolari retiniche riducendo il carico di AGE in vitro e in vivo. L’albumina sierica umana glicata isolata da pazienti diabetici incubati con (-)epicatechina presentava una maggiore attività di rottura dell’AGE. Il thè verde (Camellia sinensis) è caratterizzato dal suo alto contenuto di flavonoidi (20-30% del peso secco). Il trattamento con il thè verde ha ripristinato completamente la maggior parte delle alterazioni negli animali diabetici e nelle cellule della retina). Il tè verde esercita effetti protettivi contro la tossicità del glutammato nella retina diabetica; il meccanismo è parzialmente correlato alla soppressione dello stress ossidativo indotto dal sovraccarico di glutammato.

La diosmina, un flavone glicoside (3,5,7-triidrossi-4-0-metossiflavone-7-rhamnoglucoside) presente negli agrumi, è un protettore venoattivo e vascolare. È il componente principale di Daflon, un nutraceutico alimentare, e viene utilizzato nel trattamento dei sintomi e dei segni legati all’insufficienza venosa (gambe pesanti, dolore, stanchezza, edema). In modelli animali, è stato anche osservato che la somministrazione di diosmina riduce i livelli di MDA e aumenta l’attività degli enzimi antiossidanti SOD, CAT e GSH-Px nella retina. Risultati simili sono stati osservati in cellule ARPE-19 in coltura esposte a glucosio elevato simulato. Effetti analoghi alla diosmina ce l’hanno la naringina, la tangeretina, l’eriodictiolo e l’hesperetina, tutti flavanoli che sono abbondanti nelle arance, mandarini e limoni. A parte la vitamina C degli agrumi, dunque, la loro possibilità di prevenire la retinopatia diabetica potrebbe ascriversi a questi polifenoli.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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