Home RICERCA & SALUTE Asma refrattaria: ci sono fattori genetici dietro la resistenza ai cortisonici?

Asma refrattaria: ci sono fattori genetici dietro la resistenza ai cortisonici?

L’asma è una malattia permanente caratterizzata da un’infiammazione delle vie respiratorie che porta a respiro affannoso, dispnea e tosse. Colpisce fino al 10% della popolazione del mondo sviluppato, inclusi oltre 20 milioni di americani. I corticosteroidi inalatori possono ridurre l’infiammazione delle vie aeree, ma questi farmaci sono inefficaci nel 5-10% dei pazienti con asma grave. Sono stati invocati meccanismi come stress ossidativo, repressione della presenza di recettori degli steroidi, altri fattori farmacologici e l’intervento del microbiota intestinale, come regolatori della risposta infiammatoria in caso di asma resistente. Alcuni dati, per, suggeriscono che anche qualche fattore genico potrebbe celarsi dietro questo fenomeno. Nel 2016, un gruppo di ricerca della California Southern University ha scoperto che dietro l’esagerata reattività bronchiale potrebbe esserci un difettoso processo di autofagìa cellulare. In questo fenomeno, le cellule digeriscono parte della loro struttura per eliminare un danno biologico.

Dopo aver ingegnerizzato topi mancanti del gene Atg5, necessario alla catena autofagica cellulare, il team ha scoperto che questa delezione del gene Atg5 specificamente nelle cellule CD11c(+), che porta alla compromissione della via dell’autofagia, causa iperreattività spontanea non provocata delle vie aeree e grave infiammazione polmonare neutrofila nei topi. Hanno inoltre scoperto che il trasferimento adottivo di Atg5 (-/-), ma non di cellule dendritiche derivate dal midollo osseo wild-type, aumenta l’infiammazione polmonare con livelli aumentati di interleuchina 17 (IL-17) nei polmoni. Questi dati indicano che l’asma neutrofila nei topi Atg5 (-/-) è resistente ai glucocorticoidi e dipendente da alcune citochine. Nel 2017, un team di ricercatori dell’Università di Pittsburgh School of the Health Sciences e UPMC ha scoperto un altro aspetto il meccanismo molecolare alla base della resistenza ai corticosteroidi nell’asma grave.

I ricercatori avevano precedentemente dimostrato che livelli aumentati della proteina infiammatoria interferone-gamma sono prodotti nelle vie aeree di circa la metà dei pazienti asmatici gravi. Utilizzando un modello murino di asma grave, i ricercatori hanno anche dimostrato che l’interferone-gamma era responsabile della scarsa funzionalità polmonare. Nella loro ricerca, hanno studiato se la segnalazione dell’interferone-gamma è responsabile della scarsa risposta alla terapia con corticosteroidi di alcuni asmatici gravi. Il lavoro si è concentrato sulla CXCL10, una proteina infiammatoria indotta dall’interferone gamma e recluta le cellule immunitarie che la producono, perpetuando il ciclo dell’infiammazione. La CXCL10 era elevata nelle cellule polmonari di circa la metà dei pazienti asmatici gravi trattati con un’alta dose di corticosteroidi. Inoltre, i livelli di CXCL10 erano più elevati negli asmatici gravi rispetto ai pazienti con asma lieve i cui sintomi erano ben gestiti da corticosteroidi o altre modalità di trattamento.

Quando i ricercatori hanno separato tutti i pazienti asmatici in due gruppi – CXCL10 alta e bassa – hanno scoperto che il gruppo con CXCL10 alta aveva un peggior controllo dell’asma, come evidenziato da più visite al pronto soccorso ed episodi di riacutizzazione asmatica nell’ultimo anno. Successivamente, il team ha utilizzato cellule immunitarie coltivate per dimostrare che i corticosteroidi non riescono a sopprimere l’espressione del gene CXCL10 nelle cellule immunitarie. Hanno scoperto che ciò si verifica a causa di un meccanismo sorprendente: i corticosteroidi stabilizzano effettivamente il segnale dall’interferone gamma che stimola la produzione di CXCL10. Il team ha ipotizzato che un bersaglio a valle dell’interferone gamma (IFN-γ), CXCL10, che recluta i linfociti Th1 attraverso il recettore cognitivo CXCR3, sia un importante contributo alla forte asma e alla mancata risposta alla terapia steroidea.

L’incapacità degli steroidi di smorzare l’espressione di IFN gamma o CXCL10, non dipendeva dalla mancata traslocazione nucleare del recettore steroide (GR) o delle sue funzioni. Piuttosto, in presenza di steroidi e IFN-γ, il fattore di trascrizione STAT1 si lega al GR e vengono reclutati su elementi regolatori critici nel gene CXCL10 dei macrofagi. Dopo tale interazione, il gene per CXCL10 non viene affatto represso; anzi continua l’espressione genica della chemochina, che sarà responsabile della persistenza dell’infiammazione asmatica. Inoltre, la persistenza del fattore nucleare regolato dall’interferone (IRF-1) amplifica la sintesi di CXCL10 grazie alla persistenza di certi segnali intracellulari della via MAPK/ERK. Questa può regolare la sintesi di molte citochine ma deve essere disattivata periodicamente dalla proteina DUSP-1, per evitare una sintesi esagerata.  Quando la proteina DUSP-1 viene soppressa a livello delle cellule polmonari, la via MAPK/ERK resta attiva a lungo e fa produrre più citochine infiammatorie.

Per questo motivo, si era pensato all’impego di inibitori di ERK1-2 nella terapia dell’asma refrattaria. Tuttavia, questa via cellulare controlla troppi aspetti della normale fisiologia del corpo e la sua inibizione potrebbe causare la comparsa di numerosi effetti collaterali. Non convinti della reale presenza di grosse mutazioni a livello di geni umani che potessero essere responsabili dell’asma refrattaria, diversi gruppi di ricerca si sono concentrati sulle varianti e sui polimorfismi. Due polimorfismi del gene ST13 sono stati costantemente trovati in tre coorti separate di pazienti che hanno aderito in passato a studi clinici sulla terapia dell’asma refrattaria agli steroidi. Importante, queste coorti comprendevano adulti, ma anche bambini. Altri polimorfismi (SNP) sono stati trovati nel gene della protein chinasi cGMP-dipendente 1 (PRKG1) e agiscono come loci dei tratti quantitativi di espressione del gene PRKG1 nel tessuto polmonare.

È interessante notare che il gene PRKG1 è coinvolto nella via di segnalazione dell’ossido nitrico/cGMP, partecipa al rilassamento della muscolatura liscia e agisce come un modulatore chiave dell’infiammazione delle vie aeree in risposta ai farmaci beta agonisti a breve durata (SABA). Un altro studio genomico ha individuato SNPs a carico del gene DNAH5, che codifica per una proteina con attività ATPasi coinvolta in un complesso proteico associato ai microtubuli. Sorprendentemente, questo gene è coinvolto nella sensibilizzazione allergica, nella funzione polmonare e nei livelli sierici di immunoglobuline E (IgE). Un altro studio ancora ha individuato polimorfismi in circa 1700 bambini europei con asma a carico della regione intergenica APOBEC3B e APOBEC3C. Questi due geni, che non erano stati precedentemente associati all’asma, codificano subunità di una citidina deaminasi, un’enzima con una funzione di modifica dell’RNA, che ha un ruolo importante nella risposta immunitaria a diversi virus limitandone la replicazione.

Secondo gli esperti, questi polimorfismi potrebbero influenzare l’esacerbazione asmatica nei bambini con infezioni virali polmonari e modificare la sensibilità ai corticosteroidi. Molto più recentemente, uno studio di ricercatori della King Saud University ha identificato altri geni associati ad un fenotipo di esacerbazione asmatica, che comprendeva ancora una volta due geni indotti dall’interferone (IFI-27 ed IFI44L) a carico dei granulociti neutrofili, la componente leucocitaria più abbondante degli infiltrati polmonari dei pazienti asmatici. Questo si ricollega con lo studio eseguito dai ricercatori di Pittsburgh, nel quale il network dell’interferone sembra un fattore critico per gli episodi di riesacerbazione asmatica. Ciò va in concorde, invero, con un fatto clinico assodato per pneumologi ed allergologi: l’asma trova il suo più comune fattore di riacutizzazione a seguito di infezioni polmonari su base virale (virus influenzali, norovirus, coronavirus, ecc.), forse più che su base batterica.

Senza contare il ruolo che la normale o più o meno patologica variazione del microbiota bronchiale potrebbe avere in tutto questo contesto. Ma questa è un’altra storia.

a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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