HomeMALATTIETERAPIA DEL DOLOREDolore cronico: la metformina diventerà la nuova arma di trattamento?

Dolore cronico: la metformina diventerà la nuova arma di trattamento?

Il dolore cronico e le opzioni attuali di trattamento

Il dolore acuto è considerato un sistema di allarme per proteggere l’integrità del corpo, mentre il dolore cronico può svolgere un ruolo adattativo. Nonostante il suo ruolo, il dolore cronico è un grave problema di salute in tutto il mondo con una prevalenza fino al 50%. Il dolore cronico (definito negli esseri umani come il dolore di più di tre mesi) descrive dolore come dolore neuropatico, lombalgia, artrosi, lesioni traumatiche e dolore postoperatorio, tra gli altri. È interessante notare che il dolore cronico può indurre ansia e depressione nei roditori e negli esseri umani. Inoltre, il dolore cronico porta a deterioramento cognitivo. Il dolore acuto viene trattato principalmente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e / o oppioidi. Al contrario, il dolore cronico non è facile da trattare. Attualmente la farmacoterapia per il dolore cronico comprende antidepressivi triciclici (amitriptilina e nortriptilina), anticonvulsivanti (gabapentin e pregabalin) e oppioidi (tramadolo e morfina). Tuttavia, questa farmacoterapia ha un’efficacia limitata e diversi effetti collaterali.

La metformina e le sue azioni sul dolore

Il dolore neuropatico è causato da una lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale. Questo dolore deriva da lesioni traumatiche del nervo, del midollo spinale o del cervello, nonché dal diabete, dal virus dell’immunodeficienza umana e dall’infezione virale posterpetica o dalla sclerosi multipla, dal cancro o dai farmaci chemioterapici. Il dolore neuropatico è notoriamente resistente all’azione dei FANS e degli oppioidi, mentre altri farmaci hanno solo effetti parziali. Recentemente, molti studi preclinici hanno dimostrato gli effetti antinocicettivi della metformina nei roditori. Poiché questo farmaco è un farmaco modificante la malattia nel diabete di tipo 2, è probabile che possa condividere queste proprietà per ridurre il dolore e le sue comorbidità. Il gruppo di Price e collaboratori è stato il primo a dimostrare l’effetto antinocicettivo della metformina nel dolore. Hanno scoperto che il trattamento con metformina che inizia da 2 o 7 settimane dopo la lesione del nervo ha completamente invertito l’allodinia tattile indotta dalla lesione del nervo sciatico (SNI) nei topi.

Inoltre, la metformina ha diminuito l’allodinia tattile indotta dalla legatura del nervo spinale (SNL) nei ratti. Gli autori di questo studio hanno riferito che la metformina è stata in grado di attivare la proteina chinasi AMPK e inibire la via mTORC1 (sintesi proteica) nei neuroni trigeminali del topo. Allo stesso modo, l’ipereccitabilità indotta dalla metformina del fattore di crescita nervoso inverso (NGF) dei neuroni TG del topo in coltura. Inoltre, la metformina ha inibito la formazione del fattore di inizio della traduzione eucariotica 4F (eIF4F) in colture primarie di neuroni TG e gangli della radice dorsale (DRG) trattati con NGF. Questi dati dimostrano che la metformina sopprime le vie di traduzione aberranti indotte da lesioni nervose nei neuroni afferenti primari, riduce l’eccitabilità neuronale e inibisce il dolore nei modelli di dolore neuropatico nei topi e nei ratti. Considerato che molti mediatori cellulari del dolore neuropatico sono proteine, è probabile che ritardare la sintesi di mediatori dolorifici proteici possa spiegare parte degli effetti della metformina sul dolore.

Come agisce la metformina sul dolore?

È interessante notare che la somministrazione ripetuta di metformina riduce l’allodinia tattile e aumenta l’espressione dell’apolipoproteina E, che è collegata al recupero funzionale dopo una lesione nervosa. Inoltre, la metformina è stata in grado di prevenire altri tipi di dolore neuropatico in modelli di roditori come l’allodinia tattile indotta da cisplatino, paclitaxel e bortezomib. o lesioni del midollo spinale. Alcuni di questi effetti sono mediati riducendo i livelli elevati di citochine (interleuchina-1b e TNFa) e inibendo l’attivazione della microglia e degli astrociti a livello del midollo spinale. Altri autori hanno dimostrato che la metformina riduce il dolore neuropatico, migliora i marker dell’autofagia (LC3 e beclin1) e promuove l’accumulo della proteina substrato dell’autofagia p62 nel midollo spinale omolaterale. Il gruppo di Price ha scoperto di recente che l’attivazione di AMPK inibisce la sintesi proteica nascente e aumenta la formazione di corpi P (granuli di RNA) nei neuroni DRG. Hanno anche riferito che il dolore neuropatico diminuisce i corpi P nel DRG, in linea con una maggiore traduzione dell’mRNA.

Agendo come antidiabetico, la metformina riduce anche la probabilità di complicanze legate al diabete tipo 2: fra queste vi è sicuramente la neuropatia diabetica. Un recente studio di ha dimostrato che la metformina riduce l’allodinia tattile cronica indotta dal fruttosio (un modello di resistenza all’insulina). Inoltre, lo stesso studio dimostra che la metformina riduce ATF3 (marker di lesione nervosa) e i canali ionici di tipo 3 sensibili all’acido (ASIC3), mentre ripristina il recettore dell’insulina-b, la subunità a5 dei recettori GABA-A e l’espressione del canale ionico del potassio con dominio 3 dei pori tandem (TASK-3) sensibile all’acido nei neuroni spinali e nel nervo sciatico. Tutte queste proteine ​​sono canali ionici che controllano l’eccitabilità nervosa, il che spiegherebbe gli effetti modulatori della metformina sull’eccitabilità neuronale e la percezione di svariate forme di dolore. Non è noto se la metformina induca questi effetti attivando l’AMPK.

Metformina e dolore in ansia e depressione

Prove crescenti suggeriscono l’esistenza di una correlazione positiva tra resistenza all’insulina o diabete e ansia e depressione. Ad esempio, l’induzione dell’insulino-resistenza o del diabete sperimentale nei roditori attraverso l’esposizione a una dieta ricca di grassi porta a sintomi di depressione tra cui ansia, disperazione e anedonia. Diversi studi suggeriscono anche che il dolore neuropatico è associato a stress, ansia e depressione, mentre quello stress cronico esacerba il dolore cronico. Queste comorbidità sono notevolmente aumentate contribuendo a disabilità, disturbi del sonno, scarsa qualità della vita e costi sanitari. Poiché la metformina può invertire diversi cambiamenti sperimentali indotti da insulino-resistenza o diabete e dolore neuropatico, è probabile che questo farmaco possa ridurre il comportamento ansioso nei roditori e negli esseri umani.

Per quanto riguarda la resistenza all’insulina e il diabete, la metformina induce un rapido effetto ansiolitico, attiva l’AMPK, sovra-regola l’espressione dei recettori GABA-A e aumenta le correnti postsinaptiche inibitorie minuscole. La metformina aumenta anche il rilascio di serotonina nell’ippocampo ventrale, l’attività dei neuroni serotoninergici nel nucleo dorsale del rafe e promuove le attività ansiolitiche / antidepressive dei topi alimentati con una dieta ricca di grassi. Ovviamente queste osservazioni sperimentali non sono state confermate su soggetti umani. Non si sa bene, inoltre, se la metformina agisca sui fenomeni depressivi puri o sugli aspetti depressivi associati all’ansia. Questi ultimi sono decisamente più frequenti dei fenomeni depressivi puri (depressioni maggiori come da manuale) e, cosa più preoccupante, continuano a crescere in soggetti sempre più fra coorti di soggetti giovani.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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