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Malattie mitocondriali: alla ricerca della “pozione” antiossidante ideale

Le malattie mitocondriali descrivono un gruppo collettivo di disturbi da carenza energetica senza trattamenti o cure approvate. È stato dimostrato che circa 350 diverse malattie genetiche compromettono sostanzialmente la funzione della catena respiratoria mitocondriale, un processo essenziale per produrre energia cellulare. La funzione della catena respiratoria può anche essere gravemente interrotta da altre condizioni genetiche, determinati farmaci o esposizioni ambientali, nonché comuni disturbi metabolici, ictus, attacchi di cuore, processo di invecchiamento e malattie di Alzheimer e Parkinson. In assenza di terapie approvate dalla FDA, molti pazienti affetti cercano o vengono prescritti un’ampia varietà di vitamine, integratori e cofattori enzimatici o “molecole aiutanti” che generalmente rientrano in tre diverse classi di trattamento: antiossidanti, modificatori metabolici e modificatori di segnalazione. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici rigorosi per questi composti, per guidare la comunità medica nella comprensione della loro sicurezza comparativa o del loro beneficio nei pazienti con malattia mitocondriale.

Inoltre, non era noto se le migliori opzioni fossero somministrare solo terapie specifiche o se una combinazione di terapie fosse effettivamente sicura da somministrare e potesse funzionare sinergicamente per fornire ai pazienti qualsiasi beneficio diretto per la salute. In passato sono stati testati composti singoli ad attività antiossidante logicamente protettiva per i mitocondri, come il coenzima Q10 e l’acido lipoico. Questo approccio derivava dal fatto che molti tipi di malattie neurodegenerative, ad esempio il morbo di Parkinson o la malattia di Huntington, mostrano chiarissimi segni di sofferenza mitocondriale. È stato elaborato alcuni anni fa anche un antiossidante mirato ad accumularsi dentro i mitocondri e per questo battezzato MitoQ (mitochinolo mesilato). Esso deriva dall’idebenone, una forma farmacologica di coenzima Q che è approvata per alcune neurodegenerazioni come la SLA. Altri studi si erano focalizzati sul glutatione, il maggiore antiossidante cellulare, rifornendo le cellule sottoforma del suo precursore N’acetil-cisteina (NAC), che è una molecla sigìcura ed usata come integratore alimentare.

Adesso, i ricercatori del Mitochondrial Medicine Frontier Program presso il Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) hanno dimostrato come una combinazione di terapie possa essere utile per i pazienti con disturbi della catena respiratoria mitocondriale. Questa ricerca preclinica apre la strada allo sviluppo di opzioni di trattamento più personalizzate per i pazienti con malattia mitocondriale ereditaria e disturbi energetici acquisiti. I risultati sottolineano l’importanza di modelli terapeutici razionali per mirare a carenze cellulari specifiche e fornire una corretta nutrizione cellulare come mezzo efficace per gestire la malattia mitocondriale. Il team di studio, tra cui Sujay Guha, PhD, e Neal D. Mathew, PhD, membri del team di Medicina mitocondriale, ha utilizzato due modelli animali traslazionali della malattia del complesso della catena respiratoria mitocondriale I – il sito biochimico più comune di disfunzione nelle malattia mitocondriali – per valutare 11 combinazioni casuali di farmaci selezionati da ciascuna delle tre classi di trattamento.

Di queste combinazioni, solo una fatta di glucosio, acido nicotinico e N-acetilcisteina, ha migliorato sinergicamente la durata del primo modello al di là di ogni singolo componente da solo, così come il potenziale della membrana mitocondriale, una misura quantitativa di quanto bene i mitocondri svolgono la loro energia essenziale – funzione di produzione. È importante sottolineare che questo trattamento combinato ha prodotto questi miglioramenti della sopravvivenza e della fisiologia cellulare senza esacerbare gli effetti collaterali negativi, come lo stress ossidativo o mitocondriale. Studi di convalida eseguiti nel secondo modello, il pesce zebra, hanno dimostrato che la terapia di combinazione di glucosio, acido nicotinico e N-acetilcisteina previene la morte cerebrale indotta da stress, segno che questa terapia può prevenire ictus metabolici come quelli che si verificano con lo stress nella sindrome di Leigh e altre sindromi mitocondriali e hanno salvato la capacità di nuoto del pesce zebra larvale così come i suoi livelli tissutali di ATP e glutatione.

Marni Falk, MD, autore senior dello studio e professore, divisione di genetica umana, programma di frontiera della medicina mitocondriale, ha dichiarato: “Le combinazioni variabili di terapie utilizzate per gestire i pazienti con malattie mitocondriali tendono a includere ‘cocktail’ empiricamente basati su vitamine e sostanze nutritive la cui sicurezza e l’efficacia sono difficili da valutare e confrontare oggettivamente. Il nostro studio preclinico dimostra che l’identificazione della giusta combinazione di terapie progettata razionalmente, basata sull’affrontare le carenze cellulari uniche delle principali classi di malattie mitocondriali, può fornire sopravvivenza chiara e misurabile e benefici per la salute rispetto alle terapie individuali che ciascuno affronta solo una parte del problema cellulare. È importante tradurre queste intuizioni della ricerca in futuri studi clinici che testino se questi regimi di terapia combinatoria ottimizzata migliorano la salute e forniscono resilienza per prevenire la progressione della malattia clinica nei pazienti con malattia mitocondriale”.

I risultati sono stati pubblicati online dalla rivista Human Molecular Genetics.

Guha S et al. Human Mol Genet 2021;

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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