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La Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)

Introduzione

Richardson, Steele e Olszewski, nel 1963, definirono una sindrome caratterizzata da parkinsonismo progressivo con cadute precoci dovute a instabilità posturale, oftalmoplegia sopranucleare principalmente dello sguardo verticale, disfunzione pseudobulbare, rigidità distonica del collo e della parte superiore del tronco e lieve disfunzione cognitiva in un coorte di nove pazienti. Hanno chiamato questo disturbo paralisi sopranucleare progressiva (PSP). Dalla sua descrizione iniziale, la diagnosi clinica di PSP e la sua associazione a specifici reperti patologici è diventata sempre più complessa. Lantos ha richiamato l’attenzione per la prima volta sull’eterogeneità patologica della PSP quando ha descritto modelli distinti di reperti istopatologici e ha proposto di dividere la classificazione patologica della PSP in PSP di tipo 1 (PSP tipica), PSP di tipo 2 (PSP atipica) e PSP di tipo 3 (patologia combinata con altre disturbi neurodegenerativi).

Da allora, i reperti patologici associati a una diagnosi di PSP sono stati identificati in soggetti con fenotipi clinici che variano per gravità e distribuzione nonché per comparsa sequenziale di sintomatologia specifica. Inoltre, il termine “PSP atipica” è stato utilizzato anche per descrivere i pazienti che presentano sintomi specifici non originariamente descritti o coloro che non hanno la costellazione completa dei sintomi associati alla diagnosi classica di PSP. Condivide la sovrapposizione sintomatica e neuropatologica con un ampio gruppo di malattie, che sono collettività note come “tauopatie” a causa dei caratteristici depositi di tau; tuttavia, rispetto a queste malattie, la PSP sembra essere più clinicamente, neuropatologicamente e geneticamente omogenea. In particolare, la sindrome clinica ha un’elevata correlazione con la neuropatologia.

Epidemiologia

La prevalenza della classica presentazione della sindrome di Richardson della PSP è di circa 6 / 100.000, con età media di insorgenza a metà degli anni ’60 e durata della malattia di circa 6 anni. Tuttavia, è diventato sempre più riconosciuto che più fenotipi clinici oltre al fenotipo della sindrome di Richardson originariamente descritto possono derivare dalla patologia PSP. La patologia PSP può essere riscontrata in pazienti con parkinsonismo che mima la malattia di Parkinson (PSP-P), demenza frontotemporale (PSP-F), sindrome corticobasale (PSP-CBS) e altri. Il crescente riconoscimento dello spettro clinico della patologia PSP ha portato a criteri di ricerca ampliati per la diagnosi di PSP che incorpora questi fenotipi clinici. Di conseguenza, le stime di prevalenza aggiustate per età più recenti in Europa sono aumentate a 8,8-10,8 / 100.000 pazienti e a Yonogo Giappone, la prevalenza aggiustata per età PSP è aumentata da 5,8 / 100.000 pazienti nel 1999 a 17 / 100.000 pazienti nel 2010.

Cause riconoscibili

Cause generali

La causa della PSP è sconosciuta. L’età avanzata è l’unico fattore di rischio accertato. Ad oggi, la lesione alla testa non è stata stabilita come fattore di rischio della PSP. Uno studio di prevalenza ha rilevato che il 24% dei casi di PSP presentava una precoce evidenza istologica di encefalopatia traumatica cronica (CTE), una conseguenza neurodegenerativa di trauma cranico ripetitivo precedentemente indicato come demenza pugilistica nei pugili. Gruppi geografici di pazienti con sindrome simile alla PSP a Guam e Guadalupa hanno probabili collegamenti con cause ambientali. Queste tauopatie neurodegenerative hanno caratteristiche cliniche atipiche rispetto alla classica RS e il complesso della demenza Guam-parkinsoniana è patologicamente distinto dalla PSP. Il consumo di alti livelli di annonacina, un inibitore del complesso mitocondriale 1 trovato nella papaia dei frutti tropicali, è stato associato allo sviluppo di PSP o altro parkinsonismo atipico negli studi in Guadalupa nei Caraibi. Potrebbe esserci una leggera predominanza maschile tra i pazienti con PSP e uno studio ha documentato che una maggiore esposizione agli estrogeni nelle donne può essere associata a una minore probabilità di sviluppare PSP.

Fattori ambientali

L’esposizione a certe tossine ambientali è stata da tempo ipotizzata come possibile causa o fattore contribuente alla comparsa di PSP. Fra questi sembra che il ferro sia uno dei maggiori responsabili. Questa affermazione deriva da studi post-mortem e da analisi di neuroimaging eseguite su pazienti affetti dal morbo. Nel 2007 è stata analizzata l’incidenza della PSP nei lavoratori per batterie al piombo. Ma altri metalli pesanti sono stati incriminati. Per esempio alcuni anni fa un gruppo di 92 pazienti PSP sporadici è stato documentato a Wattrelos, una piccola città nel nord della Francia che ospita industrie metallurgiche dalla metà del XIX secolo. I pazienti con PSP nel cluster Wattrelos avevano diversi background genetici e nessuna storia familiare nota di PSP. Inoltre, un recente rapporto del governo francese ha mostrato che i metalli pesanti cromo (Cr), nichel (Ni) e cadmio (Cd) stavano contaminando molto l’ambiente di Wattrelos.

Piuttosto, gli autori hanno ipotizzato che la presenza del cluster PSP potesse essere correlata all’esposizione ambientale a quei metalli pesanti dallo smaltimento improprio di rifiuti industriali in aree residenziali. Pertanto, un team congiunto di scienziati del Centre Hospedaliere de Wattrelos, della Rutgers University e del Baylor College of Medicine di Houston hanno studiato gli effetti neurotossici di cromo, nichel e cadmio utilizzando due diversi modelli di cellule umane: neuroni pluripotenti indotti (iPSC) indotti da neuroni (iNeu) portatori di una mutazione correlata alla PSP nel gene MAPT; e cellule di neuroblastoma (indifferenziate e differenziate). L’esposizione a tre metalli pesanti (Cr, Ni e Cd) che contaminano una regione geografica associata a un gruppo di pazienti PSP sporadici ha indotto neurotossicità dose-dipendente in vitro. È interessante notare che iNeu che trasportavano la variante tau R406W relativa alla PSP tendevano ad essere più sensibili alla morte cellulare indotta da Cr e Ni.

Poiché la PSP è caratterizzata in parte dalla perdita di neuroni dopaminergici nel mesencefalo, i ricercatori hanno studiato se l’esposizione a metalli pesanti influisce su questo tipo neuronale. Di conseguenza, si sono rivolti alle cellule SH-SY5Y, una linea cellulare di neuroblastoma che può essere facilmente differenziata in cellule simili a neuroni dopaminergici. Sia il trattamento con Cr che con Ni hanno indotto morte cellulare significativa in modo dose-dipendente in cellule sia differenziate che non differenziate. È interessante notare che le cellule immature erano più sensibili al trattamento Cr, mentre le cellule differenziate erano più sensibili all’esposizione al Ni. Inoltre, le dosi neurotossiche di Cr e Ni hanno aumentato i livelli e lo stato di fosforilazione della proteina tau in vitro, collegando l’esposizione di metalli pesanti con lo sviluppo di tauopatie come la PSP.

Fattori genetici

Mentre la malattia condivide la sovrapposizione neuropatologica con altre tauopatie, resta da chiarire la correlazione genetica poligenica con altre malattie neurodegenerative. Il principale fattore di rischio genetico noto è un aplotipo H1 esteso sul cromosoma 17q21.31, che include MAPT (il gene che codifica la proteina tau) ed è omozigote in quasi tutti i pazienti con PSP. Altri fattori di rischio identificati includono associazioni significative a livello di genoma in loci vicino MAPT, MOBP, STX6 e EIF2AK3, suggerendo un forte contributo di variazione comune nella sua architettura genetica. Più recentemente sono stati identificati altri due loci di suscettibilità a carico dei geni RUNX2 e SLCO1A2. Sicuramente l’interessa maggiore è stato focalizzato sul gene MAPT, che codifica la proteina tau, markers per eccellenza di svariate condizioni neurodegenerative.

Patogenesi: il ruolo della neuroinfiammazione

L’associazione tra tauopatia e neuroinfiammazione non è stata ancora completamente esplorata. Vari studi hanno ipotizzato che la tauopatia possa essere il fattore principale della neuroinfiammazione. In uno studio, la tauopatia è stata studiata utilizzando modelli di topo per verificare lo stadio di inizio della tauopatia e per valutare l’attivazione della microglia correlata. Lo studio ha esaminato topi Thy1-hTau.P301S che esprimono tau umana con una mutazione P301S nei neuroni e ha rivelato la complessità distrofica della microglia corticale in seguito all’accumulo di tau fosforilata. La maggior parte degli studi ha mostrato un’associazione generale tra attivazione microglia e patologia tau.

La ricerca su diverse tauopatie ha dimostrato che varie malattie derivanti da questa patologia possono essere interpretate come conseguenza di fattori esogeni, inducendo neuroinfiammazione o trauma cranico. Le ipotesi di potenziali sovrapposizioni nella patogenesi della PSP e di altre entità forniscono indizi sull’evoluzione della PSP. È stata inoltre evidenziata l’associazione tra la malattia di Alzheimer (AD) e l’attivazione della microglia. La correlazione tra le placche b-amiloidi spazio-temporali e l’attivazione della microglia è stata evidenziata sia nei pazienti che nei modelli sperimentali. Anche l’attivazione della microglia e la distribuzione della tau sono state associate nell’AD. Si ritiene inoltre che l’attivazione della microglia sia correlata alla patogenesi dell’AD ad esordio tardivo (LOAD).

Uno studio ha rilevato un aumento dei punteggi microgliali nel sottocampo ippocampale CA1 e nelle cortecce entorinali e temporali, nonché una risposta astrogliale più elevata nel CA1, giro dentato, cortecce entorinale e temporale. Tra le tauopatie primarie, si ritiene che anche l’attivazione della microglia sia coinvolta nella progressione della demenza fronto-temporale (FTD). Il ruolo dell’infiammazione nella patogenesi della PSP è stato anche studiato valutando l’espressione di citochine proinfiammatorie in varie regioni del cervello. Di conseguenza, un aumento dell’espressione dei trascritti di IL-1b nel SN è stato associato alla PSP. Sono stati osservati cambiamenti anche nella corteccia parietale nell’AD rispetto alla PSP.

Un altro studio ha valutato un pannello di citochine (interferone gamma, IL-10, IL-18, IL-1b, IL-4, IL-6, fattore di crescita trasformante b1 e TNF-a) nel liquido cerebrospinale di pazienti con PSP, MSA, e PD e ha riscontrato un aumento significativo delle citochine derivate dalla microglia in PSP e MSA rispetto al PD. In uno studio che evidenzia il ruolo dell’IL-2 nella patogenesi della PSP, sono stati valutati 16 pazienti con PSP e 16 controlli. Sulla base dell’esame di 21 citochine e fattori di crescita, sono stati osservati livelli aumentati di IL-2 nel gruppo PSP. Sulla base di questi risultati, sono stati studiati altri potenziali fattori correlati alle vie neuroinfiammatorie ed è stato osservato un aumento dell’espressione dell’mRNA proteina chinasi GSK3B.

IL-2 e GSK3B sono interpretati come regolatori dai linfociti T e natural killer, che in precedenza erano stati identificati come aventi un ruolo nella neurodegenerazione nel Parkinson e AD. Attualmente manca un meccanismo definito per l’induzione immunologica della neurodegenerazione nella PSP a causa dei concetti multidimensionali alla base della patogenesi di questa malattia. Pertanto, il ruolo dell’attivazione microglia in questo processo resta da chiarire completamente. Inoltre, l’attuale ricerca deve ancora determinare se la neurodegenerazione sia una conseguenza diretta dei processi neuroinfiammatori nella PSP.

Il contesto genetico dell’attivazione della microglìa

L’attivazione della microglia nella patogenesi delle malattie neurodegenerative è stata valutata sulla base dell’associazione tra il gene CXCR4 e i recettori delle chemochine e i geni microgliali CXCL12, TLR2, RALB e CCR5. È stata osservata un’aumentata espressione di CXCR4 nel cervelletto dei pazienti con PSP e FTD. Tra i geni microgliali, l’aumento dell’espressione di CXCL12 è stato interpretato come il fattore più discriminante della PSP. La valutazione di CXCR4 e del marker di attivazione della microglia TMEM119 ha rivelato una correlazione di significato limitato. CXCR4 è risultato correlato alla neurodegenerazione in PSP ma anche Parkinson e la demenza FTD. L’aumento dell’espressione di CXCR4 nella patogenesi della malattia si sovrappone in modo significativo alla segnalazione della risposta immunitaria e il corso della neurodegenerazione. Anche il gene correlato alla microglia che attiva il recettore nelle cellule mieloidi (TREM2) è stato studiato nel contesto della PSP.

Presentazione clinica

I pazienti tra i 50 ei 60 anni di solito presentano insidiosi sintomi aspecifici come visione offuscata, secchezza oculare, fotofobia, vertigini, instabilità, cadute e affaticamento. I membri della famiglia possono commentare l’apatia, la depressione, l’irritabilità e l’ammorbidimento del linguaggio. Le caratteristiche comportamentali e cognitive predominanti sono le caratteristiche che si presentano senza sintomi motori in un quinto dei pazienti indistinguibili dalla demenza frontotemporale. Una diagnosi corretta è comunemente ritardata a 3-4 anni dopo l’insorgenza dei sintomi.

Con il progredire della malattia, le caratteristiche dell’instabilità posturale con cadute non provocate, per lo più all’indietro, diventano disabilitanti che rendono i pazienti legati alla sedia a rotelle per prevenire lesioni derivanti da cadute. L’andatura è leggermente ampia e inizialmente può essere diagnosticata erroneamente come atassia cerebellare. La mancata accensione dell’andatura e il congelamento dell’andatura sono comuni. L’iperattività frontale, il battito di ciglia ridotto, la distonia focale del muscolo procero (segno del procero), la rigidità assiale, la postura eretta estesa e talvolta il retrocollo, danno un aspetto caratteristico che può essere immediatamente riconoscibile a un neurologo esperto quando il paziente entra nella stanza del consulente.

L’ipotensione ortostatica non è una caratteristica della PSP, ma i sintomi urinari tra cui urgenza, ritenzione e incontinenza, costipazione e disfunzione erettile sono comuni con il progredire della malattia. Le anomalie del sonno, incluso il disturbo del comportamento del sonno REM (movimento rapido degli occhi), sono più comunemente osservate nelle sinucleinopatie come l’atrofia multisistemica (MSA) e il morbo di Parkinson, ma possono verificarsi anche nel 35% dei pazienti con PSP. L’incapacità di leggere è un sintomo frequente e invalidante dovuto al disturbo del movimento oculare saccadico. Un attento esame oculare rivela anche una compromissione della convergenza e una risposta pupillare difettosa con l’accomodazione. 

Altre caratteristiche comuni sono il blefarospasmo pretarsale e l’aprassia dell’apertura delle palpebre. La presa visiva (deviazione dell’occhio e rotazione intermittente della testa verso l’oggetto su cui i pazienti sono passati) a volte viene scambiata per distonia cervicale. Nonostante i deficit esecutivi e di inibizione siano le caratteristiche cognitive più importanti, un terzo dei pazienti con PSP ha anche disturbi della memoria, inclusa una scarsa memoria episodica e funzioni visuospaziali. Negli ultimi stadi si verificano difficoltà di deglutizione, disfonia e disartria gravi, labilità emotiva, sospiri inspiratori, gemiti o gemiti stereotipati.

La paralisi pseudobulbare con lenti movimenti spastici della lingua, ridotto riflesso del vomito, mascella vivace e riflesso facciale, sono sintomi comuni. Nella malattia terminale si osservano inevitabilmente mutismo acinetico, oftalmoplegia completa, rigidità significativa con o senza contratture, immobilità. La polmonite, l’insufficienza respiratoria, l’embolia polmonare e l’infezione del tratto urinario sono cause comuni di morte.

Diagnosi e diagnostica differenziale

Quando si valutano i pazienti con instabilità posturale e paralisi sopranucleare dello sguardo, dovrebbero essere prese in considerazione diagnosi differenziate, specialmente cause potenzialmente trattabili. La risonanza magnetica convenzionale del cervello è utile per escludere malattie cerebrovascolari estese, leucodistrofia, idrocefalo da pressione normale, lesioni strutturali del mesencefalo e, raramente, intossicazione da manganese (con iperistensità T1 nel globus pallidus) che possono tutte mascherarsi da PSP. Possono essere presi in considerazione test di laboratorio per la sifilide, il profilo autoimmune e gli autoanticorpi per malattie paraneoplastiche. I biomarkers neurodegenerativi del CSF per la malattia di Alzheimer, tra cui una proteina tau totale elevata e una proteina β-amiloide 1-42 ridotta, supportano la diagnosi della malattia di Alzheimer. Uno studio sul liquido cerebrospinale (CSF) ​​ha suggerito che i frammenti terminali C e N della proteina tau sono biomarkers promettenti della PSP.

L’atrofia del mesencefalo e del peduncolo cerebellare superiore e la dilatazione del terzo ventricolo sono i risultati caratteristici della PSP sulla risonanza magnetica convenzionale. L’atrofia del mesencefalo è sempre più riconosciuta come un marker radiologico per un fenotipo RS clinico, ma non è predittiva di patologia PSP. Gli studi di MRI funzionale hanno costantemente dimostrato l’interruzione della connettività di rete tra cervelletto, mesencefalo, talamo e corteccia premotoria.86 L’ipometabolismo focale del mesencefalo sulla tomografia a emissione di positroni (PET) con fluoro-deossiglucosio (FDG), è stata identificata in pazienti con PSP tipica, denominata segno del brufolo che corrisponde all’atrofia del mesencefalo alla RM e può essere considerato un biomarcatore radiologico.

Reperti anatomo-patologici

Le caratteristiche neuropatologiche cardine della PSP all’autopsia includono accumuli anormali di tau nelle forme di astrociti trapuntati e grovigli neurofibrillari globosi nella materia grigia e corpi a spirale negli oligodendrociti nella sostanza bianca. Come affermato in precedenza, nella PSP la tau accumulata è principalmente di una varietà 4R ed è tipicamente fosforilata, spesso acetilata e positiva per la colorazione tissutale con tioflavina-S. Il globo pallido, il nucleo subtalamico, la substantia nigra e il nucleo dentato del cervelletto sono regioni centrali colpite. Le cortecce frontali, temporali e parietali possono anche mostrare la malattia ed è stato descritto che i pazienti che mostrano segni clinici di localizzazione corticale più elevata hanno un carico maggiore della corrispondente patologia tau corticale.

Opzioni terapeutiche

La maggior parte dei centri specialistici fornisce prove di levodopa e amantadina, ma purtroppo i loro benefici sintomatici sono limitati. Un miglioramento marcato e prolungato con la terapia con levodopa è considerato un criterio di esclusione per una diagnosi di PSP e rende più probabile una diagnosi di malattia di Parkinson. Gli agonisti della dopamina sono stati sperimentati anche nella PSP, ma sono generalmente meno efficaci della levodopa e hanno una maggiore probabilità di causare effetti collaterali. L’amitriptilina, un antidepressivo classico, in particolare è stato segnalato per migliorare la depressione nei pazienti con PSP e ha migliorato il parkinsonismo motorio nei casi clinici. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono efficaci nel trattamento della depressione, del comportamento ossessivo-compulsivo e della labilità emotiva, ma possono peggiorare l’apatia. La memantina può fornire un beneficio sintomatico nei pazienti con PSP variante PNFA.

Nella PSP può verificarsi agitazione. Seroquel o clozapina potrebbero essere usati come trattamenti farmacologici per aumentare gli interventi non farmacologici. Tuttavia, non ci sono finora trial clinici che mostrano effetti benefici nella PSP. In questa condizione, la proteina tau aggregata è iperfosforilata; pertanto, le chinasi che fosforilano la tau, incluso GSK-3β, sono state esaminate come potenziali bersagli terapeutici. Sia l’acido valproico che il litio sono inibitori GSK-3β che hanno mostrato alcune promesse nei modelli animali. L’acido valproico non ha prodotto miglioramenti significativi negli studi sull’uomo e l’unico studio sul litio è stato interrotto precocemente a causa della scarsa tollerabilità. Tideglusib è un inibitore molecolare di GSK-3β che è arrivato ad un trial clinico II umano. Ma non è riuscito a mostrare differenze cliniche significative nella scala di valutazione PSP, tra pazienti trattati e pazienti mantenuti con placebo in uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco.

L’iniezione di tossina botulinica ai muscoli pretarsali è efficace per alleviare i sintomi di chiusura degli occhi nei pazienti con blefarospasmo e aprassia dell’apertura palpebrale. La somministrazione regolare di lacrime artificiali è benefica per l’irritazione degli occhi e gli occhi asciutti. L’alimentazione mediante gastrostomia introdotta in uno stadio appropriato della malattia è utile per mantenere la nutrizione, l’idratazione e prevenire una significativa perdita di peso e la polmonite da aspirazione, tuttavia, un’adeguata consulenza dei pazienti e dei parenti è essenziale per garantire che venga presa una decisione informata. Un approccio di squadra multidisciplinare con il contributo di logopedista, dietologo, fisioterapista, psicologo, team di cure palliative, terapista occupazionale e assistente sociale (assegnazione del servizio sanitario locale), è estremamente importante per garantire che i bisogni dei pazienti siano soddisfatti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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