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Le porfirie ereditarie più comuni

Biosintesi dell’eme

Nell’uomo e in altri animali superiori, la biosintesi dell’eme avviene principalmente negli epatociti e nello sviluppo di cellule eritroidi del midollo osseo, ed è avviata dalla formazione di acido 5-aminolevulinico (ALA) da glicina (Gly) e succinil-CoA, catalizzata da ALA sintasi (ALAS), che si trova nella matrice dei mitocondri. L’ALA esce dai mitocondri attraverso le membrane mitocondriali, probabilmente trasportate da canali di trasporto ancora non identificati, ed entra nel citosol, dove due molecole di ALA si uniscono per formare il porfobilinogeno (PBG) dall’enzima ALA disidratasi (ALAD, noto anche come PBG sintasi). Successivamente, quattro molecole di PBG vengono polimerizzate dalla PBG deaminasi (PBGD) per generare il tetrapirrolo lineare HMB.

HMB ciclizza prontamente per formare uroporfirinogeno (Urogeno) I. Tuttavia, in condizioni fisiologiche normali, poco dell’isomero Urogeno I si forma, a causa dell’attività dell’enzima, Urogeno III sintasi (URO3S). L’Urogeno subisce la decarbossilazione dall’enzima citoplasmatico, uroporfirinogeno decarbossilasi (UROD), per formare il coproporfirinogeno (Coprogen). Il Copro’gen formato viene influenzato dall’enzima, coproporfirinogeno ossidasi (CPOX), per convertirlo in protoporfirinogeno. La serie successiva di reazioni di decarbossilazione sequenziale viene eseguita da un singolo enzima citosolico, chiamato protoporfirinogeno ossidasi (PPOX), per formare la protoporfirina IX (PP).

La fase finale della biosintesi dell’eme, catalizzata dall’enzima ferrochelatasi (FECH, noto anche come eme sintasi), è l’inserimento di ferro ferroso in PP per produrre eme In condizioni di carenza di ferro, avvelenamento da piombo o formazione eccessiva di PP, protoporfirina di zinco (ZnPP) si forma come sottoprodotto nel percorso di biosintesi dell’eme, risultante dall’inserimento di Zn2 + anziché Fe2 + nella protoporfirina da parte di FECH. FECH è anche in grado di inserire cobalto nel PP con la formazione di cobalto protoporfirina (CoPP), una metalloporfirina con effetti fisiologici. È un potente soppressore dell’appetito e dell’assunzione di cibo e un induttore a lunga durata dell’eme ossigenasi (HO-1).

Regolazione della sintesi dell’eme

La regolazione della biosintesi dell’eme avviene principalmente nella sua prima fase catalizzata da ALAS, l’enzima limitante la velocità nella via di biosintesi dell’eme. Esistono due isoforme di ALAS, una forma onnipresente di mantenimento della casa (ALAS1), che si trova praticamente in tutte le cellule e specialmente negli epatociti, e una forma eritroide (ALAS2), che è la forma principale nello sviluppo di eritrociti. La regolazione degli enzimi ALAS1 e ALAS2 nella biosintesi dell’eme varia tra lo sviluppo di cellule eritroidi ed epatociti. Nei non eritrociti, in particolare negli epatociti, l’inibizione del feedback mediato dall’eme è la caratteristica chiave della regolazione di ALAS1 a più livelli. La trascrizione di ALAS1 è regolata verso il basso da eme; anche il glucosio e altri zuccheri metabolizzabili regolano l’espressione genica di ALAS1.

Agiscono a livello trascrizionale principalmente attraverso il co-attivatore 1 α (PGC-1α) attivato dal proliferatore del perossisoma, un co-attivatore dei recettori nucleari e dei fattori di trascrizione. In condizioni di digiuno, i livelli di glucosio cellulare sono bassi, l’espressione del gene PGC-1α è sovraregolata e, a sua volta, aumenta la trascrizione del gene ALAS-1, che è probabilmente la ragione del digiuno come fattore scatenante di attacchi di porfiria acuta e per i benefici delle infusioni di glucosio per attenuare la gravità degli attacchi acuti di porfiria. L’eme può anche influenzare l’ALAS1 post-traduzionale. Esiste un presunto motivo di legame dell’eme nella sequenza di targeting mitocondriale N-terminale della proteina pre-ALAS1 e il legame dell’eme al motivo determina una diminuzione del sup trasporto verso i mitocondri.

Cosa sono le porfirie ereditarie?

Le porfirie sono generalmente classificate o in base al sito principale di sovrapproduzione di precursori dell’eme (o fegato o midollo osseo) o in base alle caratteristiche cliniche cardinali (neuro-viscerali o cutanee). Tuttavia, è importante notare che non esiste un’unica semplice classificazione delle porfirie e che le caratteristiche cliniche di diverse forme possono essere simili. Le porfirie epatiche sono disturbi che derivano dalla sovrapproduzione di porfirine o precursori di porfirine principalmente nel fegato a causa di difetti enzimatici nella sintesi dell’eme. Le porfirie epatiche sono ulteriormente classificate come porfirie acute o inducibili e porfirie epatiche croniche. Questo si basa sull’acuità delle manifestazioni cliniche e non indica la durata della malattia. Le porfirie epatiche acute comprendono la porfiria acuta intermittente (AIP), la coproporfiria ereditaria (HCP), la porfiria variegata (VP) e la porfiria dovuta a grave carenza di acido 5-aminolevulinico (ALA) disidratasi (ALADP). Le porfirie epatiche croniche sono la porfiria cutanea tarda (PCT) e la porfiria epatoeritropoietica (HEP).

La porfiria acuta intermittente (AIP)

Nella maggior parte dei paesi, l’AIP è la porfiria acuta più comune e l’acido 5-aminolevulinico (ALA) deidrasi (ALAD) la porfiria acuta meno comune. Tutte le porfirie acute sono autosomiche dominanti ad eccezione dell’ALADP, che è una malattia autosomica recessiva. La porfiria intermittente acuta colpisce persone di tutte le razze e regioni, ma è più comune nelle persone di discendenza nordeuropea. L’incidenza è quattro volte più alta in Svezia che nel resto d’Europa, a causa di un effetto fondatore. La prevalenza complessiva di AIP clinicamente manifesta è stimata in ~ 50 milioni; tuttavia, solo 10-20 / milione hanno AIP clinicamente evidente con penetranza di ~ 4-20%. La penetranza sembra essere molto più bassa nella AIP non familiare. Il tasso di incidenza per VP era circa la metà di quello dell’AIP e quattro volte maggiore dell’HCP. La maggior parte dei pazienti con VP (80%) presentava sintomi dermatologici.

L’incidenza e la prevalenza della porfiria cutanea, protoporfiria eritropoietica (PPE), variava da paese a paese, con un’incidenza compresa tra 0,03 e 0,36 all’anno per milione. La malattia si manifesta tipicamente nelle donne adulte tra la seconda e la quarta decade di vita anche se, con ogni probabilità, entrambi i sessi ereditano ugualmente mutazioni PBGD. La manifestazione dell’AIP è molto rara prima della pubertà. In uno studio prospettico utilizzando il registro svedese, i bambini (3-16 anni) con mutazioni accertate per l’AIP sono stati osservati per 2,5 anni. Solo il 10% ha sviluppato sintomi vaghi come dolore addominale, nausea, ecc. I sintomi sono stati lievi e sono durati solo per un breve periodo. Non è chiaro se questi sintomi siano dovuti alle porfirie o ad un’altra causa.

Patogenesi degli attacchi acuti

I pazienti con AIP, HCP e VP hanno un deficit enzimatico parziale (50% del normale) rispetto alla porfiria a causa di un grave deficit di ALA deidrasi (<5% del normale). Gli individui affetti con questi difetti enzimatici diventano suscettibili agli attacchi acuti di porfiria. Gli attacchi porfirici acuti possono essere scatenati da forti digiuni o diete, alcol, alcuni farmaci (soprattutto barbiturici, idantoine, rifampicina, sulfonamidi e ormoni steroidei endogeni, estrogeni e progesterone) e altre malattie intercorrenti o stress. La caratteristica biochimica degli attacchi porfirici acuti è una marcata up-regolazione dell’ALA sintasi-1 epatica. Diverse ipotesi, inclusi livelli elevati di ALA, difetti nella sintesi dell’eme nel tessuto neurale e livelli elevati di triptofano e serotonina, sono state proposte come possibili cause delle caratteristiche neuroviscerali degli attacchi porfirici acuti.

Caratteristiche cliniche

Le caratteristiche cliniche sono simili durante l’attacco porfirico acuto in tutte le porfirie acute. Tuttavia, gli attacchi sono meno frequenti e meno gravi nella coproporfiria variegata ed ereditaria. La maggior parte delle manifestazioni cliniche sono dovute agli effetti dei precursori dell’eme sul sistema nervoso. Il dolore addominale colico è il sintomo di presentazione più comune, che di solito colpisce il basso addome e dura da ore a giorni. Ha un esordio graduale e si intensifica in gravità. Le manifestazioni neurologiche comuni delle porfirie acute comprendono dolore intenso, paresi e neuropatia periferica. Gli individui affetti possono anche presentare debolezza muscolare, difficoltà a deglutire, altri segni bulbari, confusione, delirio e convulsioni. La debolezza generalizzata a volte può progredire rapidamente verso la tetraparesi e l’insufficienza respiratoria acuta, soprattutto se la diagnosi corretta viene omessa e i pazienti sono trattati con barbiturici o idantoine (ad es. Per il trattamento delle convulsioni).

Molti pazienti riferiscono di emettere urine da rosse a marroni che possono scurirsi se esposte all’aria, alla luce e al calore. Tali risultati dovrebbero avvisare i medici di considerare la diagnosi di porfiria acuta. L’iponatriemia è un’anomalia elettrolitica comune che si verifica durante gli attacchi acuti. I fattori che contribuiscono all’iponatriemia includono sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), vomito e rianimazione con elevati volumi di soluzioni di destrosio somministrate per via endovenosa. Manifestazioni cutanee non si verificano nella porfiria acuta intermittente con la rara eccezione dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, in cui i livelli di porfirine aumentano nel plasma. Possono sviluppare lesioni cutanee con vesciche]. Manifestazioni cutanee possono verificarsi in HCP o VP attive a causa dell’accumulo di coproporfirine o hardoporfirina.

Diagnosi clinica e di laboratorio

Le presentazioni cliniche delle porfirie acute sono aspecifiche in assenza di segni o sintomi patognomonici. Pertanto, la valutazione di laboratorio è vitale per la diagnosi di porfiria acuta. Il porfobilinogeno urinario qualitativo o semiquantitativo (PBG), eseguito su un singolo campione di urina casuale, è il test rapido più importante per la diagnosi della porfiria acuta. I risultati dei test, come il test di Watson – Schwartz o il test di Hoesch, in teoria, possono essere disponibili rapidamente poiché i test richiedono meno di 10 minuti per essere eseguiti.

Nei soggetti con sintomi e segni compatibili, un test di screening del PBG urinario positivo stabilisce la diagnosi di porfiria acuta. Dovrebbe essere confermato misurando ALA, PBG, porfirine totali e creatinina quantitativi nello stesso campione di urina utilizzato per il test di screening rapido iniziale. Nei pazienti anurici, la diagnosi di porfiria acuta può essere stabilita misurando il PBG sierico. Tutti i pazienti con vere manifestazioni di AIP avranno livelli sierici e urinari di ALA e PBG notevolmente aumentati durante un attacco (fino a 25-100 mg di ALA e 50-200 mg di PBG nelle urine al giorno, normale 0-4 mg / giorno). Il PBG nelle urine può essere convertito in modo non enzimatico in uroporfirina e quindi, sebbene il difetto dell’AIP risieda nella deaminasi PBG epatica, possono esserci aumentati livelli urinari di uro- e coproporfirina. L’urina può diventare rosa o addirittura rosso scuro o nera (a causa della formazione di porfirina o porfobilina) in seguito all’esposizione all’aria e alla luce.

La seconda linea di valutazione diagnostica include il test per le porfirine fecali plasmatiche e urinarie, i livelli di PBGD eritrocitaria, insieme all’analisi genetica del DNA per la mutazione nei geni rilevanti. L’AIP può essere differenziato dalle altre porfirie misurando i livelli di PBG deaminasi eritrocitaria. Tuttavia, questo da solo non può essere utilizzato per la diagnosi di AIP, perché vari fattori, come mutazioni geniche che causano deficit selettivi della deaminasi PBG nel fegato con livelli normali negli eritrociti o un aumento dei livelli degli enzimi eritrocitari a causa di anemia emolitica concomitante con reticolocitosi, possono portare a falsi risultati negativi (i livelli di PBGD sono più alti nei globuli rossi immaturi). Ciò si verifica in ~5% dei soggetti con AIP. I metodi molecolari e l’analisi del DNA per le mutazioni geniche per identificare il gene che codifica per la PBG deaminasi non sono solo utili per confermare l’AIP, ma aiutano anche a identificare altri portatori di geni nella famiglia.

Terapia e gestione mediche

Tutti gli attacchi epatici porfirici acuti vengono gestiti in modo simile. Il trattamento deve essere iniziato immediatamente nei pazienti con porfiria acuta ben documentata che si presentano al pronto soccorso con caratteristiche cliniche tipiche e senza febbre alta, conta dei globuli bianchi o segni peritoneali. Devono essere trattati immediatamente con un elevato apporto di carboidrati (almeno 300 g / giorno), analgesici narcotici e fenotiazine. I pazienti con nausea e / o vomito dovranno ricevere destrosio con sodio e potassio per via endovenosa e il fabbisogno di liquidi varierà da paziente a paziente. Molti pazienti con attacchi acuti possono presentare anomalie elettrolitiche, incluse ipomagnesiemia e iponatriemia. Pertanto, è fondamentale monitorare frequentemente gli elettroliti.

Le modifiche alla velocità e al tipo di fluido somministrato per via endovenosa devono essere effettuate in base ai valori degli elettroliti. La gestione iniziale della porfiria acuta comprende anche la ricerca e l’elusione di precipitanti e l’interruzione di tutti i farmaci potenzialmente dannosi. Molti dei farmaci comunemente usati possono peggiorare i sintomi o persino avere effetti deleteri. Pertanto, si consiglia ai fornitori di consultare il sito Web della Rete europea di porfiria e / o i siti Web di porfiria sudafricana e scandinava per informazioni sui rischi o sulla sicurezza dei farmaci nella porfiria acuta. I beta-bloccanti, se non controindicati, sono usati per trattare la tachicardia o l’ipertensione secondaria a iperattività simpatica. La clorpromazina, la prometazina o l’ondansetron sono gli antiemetici preferiti. Gli analgesici narcotici sono usati nel trattamento del dolore.

Le crisi vengono trattate mediante correzione graduale dell’iponatriemia, dell’ipomagnesiemia e degli anticonvulsivanti sicuri (gabapentin, vigabatrin e levetiracetam). Le altre misure includono la fornitura di almeno 300 g di carboidrati al giorno (per via enterale o parenterale), l’idratazione e la correzione delle anomalie elettrolitiche. Negli attacchi da moderati a gravi di porfiria acuta, l’eme per via endovenosa è il trattamento di scelta. L’eme per uso umano è disponibile negli Stati Uniti come idrossi eme liofilizzato (Panhematin, Recordati Rare Chemicals) e in Europa, Sud Africa e alcuni altri paesi come eme sale di arginina (Normosang, Orphan Europe).

La coproporfiria ereditaria (HCP)

La coproporfiria ereditaria è una malattia autosomica dominante che si verifica a causa della carenza dell’enzima mitocondriale coproporfirinogeno ossidasi (CPOX). Le manifestazioni neuroviscerali sono simili, ma meno gravi, all’AIP. Le caratteristiche cutanee sono presenti in circa il 30% dei pazienti. Questi includono eruzione vescicolo-bollosa, simile a quella in PCT o HEP, che di solito coinvolge il viso, le mani o altre aree della pelle esposte al sole. Queste lesioni generalmente guariscono, spesso con cicatrici, alterazioni della pigmentazione o ipertricosi.

La diagnosi di HCP dovrebbe essere presa in considerazione se vi è un aumento dell’ALA e del PBG urinario. Tuttavia, a differenza dell’AIP, l’escrezione di ALA spesso supera quella del PBG e questi livelli di solito si normalizzano più rapidamente tra gli attacchi. L’aumento della sola coproporfirina fecale III senza aumento della protoporfirina IX la differenzia dalla VP. I livelli di coproporfirina III fecale e urinaria tipicamente aumentano di 10-200 volte rispetto ai livelli normali. La diagnosi può essere confermata identificando la mutazione CPOX. Gli attacchi acuti degli operatori sanitari sono trattati in modo simile all’AIP.

La porfiria variegata (VP)

La VP è una malattia autosomica causata da un deficit eterozigote di circa il 50% di attività PPOX (protoporfirinogeno ossidasi) con penetranza variabile. Il gene per questo enzima è stato localizzato nel cromosoma 1q 22. È prevalentemente una malattia cutanea (60%) con lesioni vesciche sulle aree della pelle esposte al sole, ma una percentuale apprezzabile di pazienti (40%) ha anche sintomi, come si è visto nelle porfirie acute. La maggior parte dei pazienti con il difetto genetico in PPOX è asintomatica la maggior parte del tempo. I sintomi neuroviscerali acuti possono manifestarsi in qualsiasi momento dopo la pubertà, sono molto variabili, ma possono essere simili da episodio a episodio in un paziente con attacchi ricorrenti. I sintomi possono diventare cronici. Le manifestazioni più comuni sono dolore addominale, costipazione, tachicardia, ipertensione, dolore alla schiena, al torace e alle estremità, ansia, agitazione, convulsioni e debolezza neuromuscolare che può progredire in tetraparesi e paralisi respiratoria.

Bolle, erosioni e ulcere possono svilupparsi in tenera età dopo un trauma minimo alla pelle esposta alla luce. Gli attacchi neuroviscerali acuti si verificano soprattutto nelle donne in età fertile e in quelle che presentano altri fattori di rischio. La diagnosi di VP viene effettuata mediante una combinazione di esami del sangue, delle urine e delle feci. I pazienti con VP biochimicamente attiva avranno un aumento del PBG in un campione di urina spot e / o un aumento delle porfirine plasmatiche, con un caratteristico picco di fluorescenza a circa 626-628 nm a pH neutro. Quest’ultimo è di grande aiuto nella diagnosi differenziale, sebbene non sia osservato in tutti i soggetti. Gli studi sulle feci rivelano un aumento delle porfirine fecali con una predominanza sia della coproporfirina III che della protoporfirina IX. Il trattamento degli attacchi acuti di VP è simile alla gestione di altre porfirie epatiche acute.

La protoporfiria eritropoietica (PPE)

Generalità

La PPE è una malattia ereditaria caratterizzata dall’accumulo di protoporfirina nel sangue, negli eritrociti e nei tessuti, che porta a una fotosensibilità dolorosa. È stato segnalato in tutto il mondo con una prevalenza da 1:75.000 a 1:200.000. La PPE ha la particolarità di essere la porfiria eritropoietica più comune, la porfiria più comune nei bambini e la seconda porfiria cutanea più comune dopo la porfiria cutanea tarda. La PPE classica di solito si verifica come risultato dell’eredità di un allele ferrochelatasi mutato (FECH) da un genitore e dell’eredità di un allele a bassa espressione dall’altro. Il gene Fech si trova sul cromosoma 18 e sono state identificate più di 135 mutazioni con perdita di funzione. L’attività enzimatica è ridotta al 10% –35% del normale in tutti i tessuti, sebbene la protoporfirina in eccesso sia prodotta principalmente nel midollo osseo.

Manifestazioni cliniche

La maggior parte dei pazienti si presenta durante l’infanzia o la prima infanzia dopo l’esposizione al sole. L’accumulo di protoporfirina libera liposolubile nella pelle e nei vasi sanguigni cutanei e la successiva fotoattivazione da parte della luce solare determina le manifestazioni cutanee caratteristiche della PPE. I bambini con questo disturbo sviluppano dolore, arrossamento, gonfiore e prurito entro pochi minuti dall’esposizione alla luce solare. Questi sintomi possono durare da ore a diversi giorni. A differenza della CEP, le vescicole e le bolle sono insolite, si verificano solo nel 10% dei casi. Cambiamenti cronici della pelle, come lichenificazione, pseudovescicole e solchi labiali, possono svilupparsi dopo ripetuti episodi di fotosensibilità. Questi reperti cronici sono più evidenti in una distribuzione malare sul viso e sulle nocche delle mani. I pazienti con EPP possono sviluppare una varietà di complicanze epatobiliari. I calcoli biliari pigmentati, composti parzialmente da protoporfirina, possono causare colelitiasi sintomatica e ostruzione biliare fino al 20% dei pazienti. La protoporfirina può cristallizzare negli epatociti e nelle radichette biliari, compromettere il flusso biliare e portare a cirrosi pigmentaria in circa il 5% dei pazienti.

Diagnostica medica

La fotodermatosi dolorosa senza vesciche in un neonato o un bambino dovrebbe destare preoccupazione per PPE. Con la PPE i livelli di protoporfirina nel plasma e nei globuli rossi sono notevolmente aumentati. L’analisi dell’emissione di fluorescenza della porfirina plasmatica (dopo l’eccitazione con la luce nella banda Soret (400–410 nm)) mostra un picco caratteristico a 634 nm. Poiché la protoporfirina non viene escreta nelle urine e i livelli urinari di porfirina e precursori della porfirina sono normali. Questi test biochimici possono quindi essere confermati dalle analisi mutazionali dei geni Fech e Alas2.

Terapia medica

Proprio come la CEP, le misure di protezione solare sono parte integrante della gestione della PPE. Si raccomanda un trattamento conservativo con filtri solari opachi (ad es. ossido di zinco, biossido di titanio) e indumenti protettivi. È stato utilizzato il beta-carotene orale (Solatene), sebbene il beneficio clinico sia limitato e il colore giallo della pelle non piace ad alcuni che lo hanno provato. Un analogo dell’ormone stimolante gli alfa-melanociti (afamelanotide, della Clinuvel Inc.) è stato recentemente testato in studi prospettici randomizzati controllati con placebo con maggiori evidenze di un beneficio, in particolare il miglioramento della qualità della vita tra i pazienti con PPE che hanno ricevuto il farmaco.

Per quelli con malattie epatobiliari, sono stati usati leganti degli acidi biliari, come la colestiramina (una dose consigliata di 4-16 g al giorno), per interrompere la circolazione enteroepatica della protoporfirina. La somministrazione di Ursodiol ha tentato di promuovere l’escrezione biliare della protoporfirina. Trasfusioni di scambio, infusioni di ematina e plasmaferesi sono state utilizzate per rimuovere la protoporfirina come ponte per il trapianto di fegato. La percentuale di pazienti che sviluppano un grave scompenso epatico non è stata ancora ben stabilita.

Novità farmacologiche

Nonostante, infatti, le opzioni di terapia medica per la porfiria non siano vaste, esistono al loro posto le opzioni preventive. Ad esempio, è noto che la carenza di vitamina C può aggravare il decorso della variante cutanea tarda (LCP), poiché i livelli plasmatici della vitamina sono generalmente bassi in questi pazienti. Così un team universitario congiunto da Spagna, Francia ed Olanda ha indagato dei detabase chimici ed ha appurato che il ciclopirox, già approvato come antifungino, stabilizza l’enzima uroporfirinogeno 3 sintasi (UROIIIS) nella catena di reazioni per la sintesi dell’eme. La somministrazione orale di ciclopirox ha aumentato l’attività di UROIIIS a dosi subtossiche e ha ridotto i sintomi clinici in un modello murino di porfiria.

Il ciclopirox ha preso di mira l’enzima in un sito allosterico distante dal centro attivo e non ha influenzato il ruolo catalitico dell’enzima. Il farmaco ha ripristinato l’attività enzimatica in vitro ed ex vivo ed è stato in grado di alleviare la maggior parte dei sintomi clinici della porfiria eritropoietica congenita in un modello genetico animale a concentrazioni subtossiche. Il fatto che il farmaco sia già in commercio, anche se per scopi differenti, accelererà moltissimo le pratiche burocratiche per la sperimentazione clinica negli esseri umani. Infatti, esiste già un notevole mole di dati sulla biodisponibilità del farmaco, sul suo metabolismo e gli effetti collaterali.

Terapia chirurgica e di trapianto

Il primo trapianto di fegato per malattia epatica correlata all’EPP è stato eseguito nel 1980. Una considerazione importante nei pazienti con EPP è che è stato segnalato che le luci operatorie causano ustioni cutanee di terzo grado e perforazioni dell’intestino tenue. La gestione perioperatoria consigliata include l’uso di filtri speciali per bloccare le lunghezze d’onda che eccitano la protoporfirina (400–410 nm). È stata segnalata una serie statunitense di 20 pazienti sottoposti a trapianto di fegato dal 1979 al 2004 per EPP. Poiché, nell’EPP, il midollo osseo, piuttosto che il fegato, è la fonte principale dell’eccessiva produzione di protoporfirina, ci si aspetterebbe che un trapianto di midollo osseo con successo corregga i difetti metabolici critici. Il trapianto di midollo osseo per EPP non viene generalmente preso in considerazione a meno che non vi sia evidenza di un danno epatico significativo, nel qual caso viene considerato insieme al trapianto di fegato.

Terapia genica e antisenso

Un approccio per la down-regulation del gene ALAS-1 consiste nell’introdurre un piccolo RNA inibitorio (siRNA) specificamente negli epatociti. In generale, l’uso degli siRNA come agenti terapeutici è un campo nuovo ed entusiasmante nella terapia. Un approccio complementare può essere quello di introdurre selettivamente RNA messaggero wild-type (mRNA) per geni e proteine ​​carenti negli epatociti, per aumentare i livelli di proteine ​​wild-type sufficientemente per superare carenze critiche nelle vie metaboliche. Entrambi questi approcci vengono perseguiti per la terapia della AIP. Pertanto, poiché l’up-regolazione incontrollata di ALAS-1 negli epatociti è la conditio sine qua non per gli attacchi porfirici acuti, un nuovo trattamento potrebbe essere quello di introdurre siRNA contro ALAS-1, specificamente mirato agli epatociti, legandosi alle asialo-glicoproteine, che sono assorbito preferenzialmente dai recettori asialoglicoproteici degli epatociti.

Il farmaco specifico che ha mostrato un buon effetto negli studi preclinici sui modelli di murina e negli studi clinici di fase I e IIa sull’uomo è Givosiran (Alnylam Pharma) Givosiran, che viene somministrato una volta al mese o due per iniezione sottocutanea, è stato assunto selettivamente da epatociti e ha portato a decrementi marcati e prolungati di ALA e PBG urinari in soggetti con AHP e alta secrezione cronica di ALA e PBG, nonché a riduzioni significative e clinicamente significative della frequenza e della gravità degli attacchi acuti, dei ricoveri e della terapia ematica per via endovenosa. Givosiran ha avuto un profilo di sicurezza complessivamente favorevole in questi studi iniziali, che ha portato alla progettazione e all’implementazione di uno studio clinico prospettico cardine di fase III, multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco randomizzato.

Un altro approccio recente che è stato provato in Spagna è stato quello di somministrare DNA dell’enzima HMBS umano ricombinante wild-type confezionato nel virus adeno-associato 8 (AAV-8). L’idea era che una quantità sufficiente di DNA wild-type sarebbe penetrata negli epatociti e avrebbe aumentato l’attività dell’HMBS sufficiente a diminuire la sovrapproduzione di ALA e PBG e migliorare i sintomi della AIP. Sfortunatamente, questo studio non ha mostrato alcuna efficacia. Forse più promettente è introdurre selettivamente mRNA per HMBS negli epatociti, un approccio perseguito da Moderna Therapeutics. Sono stati già ottenuti incoraggianti effetti biochimici e clinici positivi nei modelli murini di AIP e gli studi di fase I e IIa su soggetti umani sarebbero dovuti iniziare nel 2020.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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