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Malattia di Huntington: novità fra ribosomi, proteine e molecole correttive

La malattia di Huntington colpisce circa 10 persone su 100.000 negli Stati Uniti. È causato da un numero eccessivo di ripetizioni genetiche di tre elementi costitutivi del DNA. Conosciuti con le lettere CAG, abbreviazione di citosina, adenina e guanina, 40 o più di queste ripetizioni nel gene HTT causano una malattia degenerativa del cervello, che alla fine è fatale. Più ripetizioni sono presenti, più precoce è la comparsa dei sintomi, che includono disturbi comportamentali, difficoltà di movimento e di equilibrio, debolezza e difficoltà a parlare e mangiare. I sintomi sono causati dalla degenerazione del tessuto cerebrale che inizia in una regione chiamata striato e poi si diffonde. Lo striato è la regione profonda nel centro del cervello che controlla il movimento volontario e risponde alla ricompensa sociale. Nel 1993, gli scienziati hanno scoperto che un singolo gene mutato, HTT, causava la malattia di Huntington, sollevando grandi speranze in una cura rapida. Eppure oggi non esiste ancora un trattamento approvato. Una difficoltà è stata una comprensione limitata di come la proteina mutante huntingtina scatena la morte delle cellule cerebrali,

In un nuovo studio pubblicato su Nature Communications, un team dello Scripps Research Institute ha dimostrato che la proteina huntingtina mutata rallenta le macchine di costruzione delle proteine ​​delle cellule cerebrali, chiamate ribosomi. Le cellule contengono milioni di ribosomi ciascuna, che ronzano e utilizzano le informazioni genetiche per assemblare gli amminoacidi e produrre proteine. La compromissione della loro attività è in definitiva devastante per la cellula. Srinivasa Subramaniam, PhD, neuroscienziato, ha spiegato che il ribosoma deve continuare a muoversi per costruire le proteine, ma nella malattia di Huntington, il ribosoma è rallentato tra 2 e 4 volte; questo fa la differenza. Per i loro esperimenti, gli scienziati hanno utilizzato cellule striatali progettate per avere tre diversi gradi di ripetizioni CAG nel gene HTT. Hanno valutato l’impatto delle ripetizioni CAG utilizzando una tecnologia chiamata Ribo-Seq, abbreviazione di profilo dell’impronta ribosomica globale ad alta risoluzione, più mRNA-seq, un metodo che consente un’istantanea di quali geni sono attivi e non, in un dato momento cellulare.

Gli scienziati hanno scoperto che nelle cellule di Huntington la traduzione di molte proteine, ma non di tutte, era rallentata. Per verificare la scoperta, hanno bloccato la capacità delle cellule di produrre proteina huntingtina mutante e hanno scoperto che la velocità del movimento dei ribosomi e la sintesi proteica aumentavano. Hanno anche valutato come la proteina mutante di huntingtina abbia influenzato la traduzione di altri geni e hanno escluso la possibilità che un’altra proteina legante i ribosomi, FMRP, potesse causare l’effetto di rallentamento. Ulteriori esperimenti hanno offerto alcuni indizi su come la mHtt ha interferito con il lavoro dei ribosomi. Hanno scoperto che si lega direttamente alle proteine ​​ribosomiali e all’assemblaggio ribosomiale; e non solo influisce sulla velocità di sintesi proteica, ma anche sulla densità ribosomiale all’interno della cellula. Le scoperte del team sono state rese possibili dai recenti progressi nelle tecnologie di tracciamento della traduzione genica. I risultati suggeriscono un nuovo percorso per lo sviluppo di terapie e hanno implicazioni per molteplici malattie neurodegenerative in cui lo stallo dei ribosomi sembra svolgere un ruolo.

Quanto detto potrebbe spiegare il perché nella HD c’è anche una difettosa processazione degli RNA cellulari non codificanti (sncRNA), come i microRNA. Tuttavia, l’arricchimento esterno, una metodica che espone a stimoli che riproducono il normale stile di vita in un contensto pre-clinico, sembra migliorare la sintomatologia da malattia di Huntington negli animali affetti. Uno studio condotto da ricercatori al Melbourne Brain Center di Parkville, in Australina, ha valutato l’effetto dell’arricchimento esterno sull’espressione di sncRNA nello striato di topi femmina transgenici R6/1 (il modello Huntington genetico) a 12 settimane (prima dei deficit motori) e 20 settimane (completamente sintomatiche) di età. Confrontando topi wild-type e R6/1 in condizioni abitative standard, il team ha trovato 6 miRNA che erano espressi in modo differenziale rispettivamente a 12 e 20 settimane di età. I sei miRNA (miR-132, miR-212, miR-222, miR-1a, miR-467a e miR-669c) erano comunemente disregolati in entrambi i punti temporali. Inoltre, il genotipo ha avuto effetti minori sui livelli di altri sncRNA, in particolare, un piRNA era disregolato a 12 settimane di età, altri 11 piRNA a 20 settimane di età, 1 tRNA e 2 frammenti derivati da snoRNA sono stati ritrovati alterati.

E’ notevole che, a parte i miRNAs, anche un RNA transefer (tRNA) è risultato alterato. I tRNA sono quelle forme di RNA che prendono i singoli aminoacidi e li trasportano sul ribosoma per assemblarsi come catena proteica nascente. Questo dato si riconnette allo studio precedente, che dichiara il rallentamento del processo di sintesi proteica nelle cellule cerebrali. È interessante notare che gli scienziati non hanno visto una grossa influenza dell’arricchimento esterno sulle variazioni degli sncRNA, ma piuttosto sui miRNA, indicando che la metodica di arricchimento esterno potrebbe condizionare questo fenomeno attraverso meccanismi diversi o forse ancora non noti. Resta da trovare dei correttori per la sintesi proteica difettosa o quantomeno per tamponare i maggiori difetti metabolici della malattia, che clinicamente sono estremamente invalidanti. Un gruppo di ricercatori del Rush University Medical Center di Chicago ha scoperto che il gliceril tribenzoato (GTB), un ingrediente aromatizzante alimentare approvato dalla FDA allevia la patologia nervosa Huntington nel modello di topo transgenico N171-82Q.

La somministrazione orale di GTB ha ridotto significativamente il livello di huntingtina mutante (mHtt) nello striato, nella corteccia motoria e nell’ippocampo e ha aumentato l’integrità dei neuroni vitali. Inoltre, nel cervello dei topi HD nutriti con GTB hanno trovato la presenza di benzoato di sodio (NaB), un farmaco approvato dalla FDA per i disturbi del ciclo dell’urea e l’encefalopatia da glicina. Di conseguenza, anche la somministrazione di NaB ha anche ridotto notevolmente il livello di huntingtina nello striato e nella corteccia. Si trova che l’attivazione gliali coincide con la morte neuronale nelle regioni colpite del cervello MH. È interessante notare che sia il trattamento con GTB che con NaB hanno soppresso l’attivazione delle cellule gliali (microglìa, i globuli bianchi del cervello) e l’infiammazione cerebrale. Infine, l’effetto neuroprotettivo di GTB e NaB ha portato a un miglioramento delle prestazioni motorie dei topi HD. Collettivamente, questi risultati suggeriscono che GTB e NaB possono essere riproposti per la malattia di Huntington. Considerato che sono anche additivi alimentari considerati generalmente sicuri, non sarà difficile fargli intraprendere una strada di riposizionamento farmacologico.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Dubois C, Kong G et al. Mol Neurobiol 2021 Mar 6.

Eshraghi M et al. Nat Commun 2021 Mar 5; 12(1):1461.

Joazeiro CAP. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019; 20:368–383.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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