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L’osteoporosi dipendente da farmaci: gli aggiornamenti

L’osteoporosi è di fatto un grave fenomeno sociale ad elevato impatto sanitario. Le fratture conseguenti a questa patologia influenzano la morbilità, sicuramente comportano una severa disabilità motoria, specie per l’anziano, e compromettono la globale qualità di vita. L’allungamento della vita media, per contro, ha permesso lo stabilirsi di patologie croniche su base degenerativa, per cui è inevitabile sfuggire ad un meccanismo di tipo “cane che si morda la coda”. Come se non bastasse, le ultime evidenze cliniche hanno provato che l’assunzione cronica di certe comunissime categorie di farmaci, può essere di per sé un fattore di rischio rilevante per la comparsa di osteoporosi. Fra queste, una delle quali si hanno maggiori evidenze sono i diuretici, impiegati ampiamente per il controllo farmacologico dell’ipertensione. I diuretici provocano perdita di sodio, potassio e cloro, ma ve ne sono alcuni che possono indurre la perdita di calcio.

Diuretici come la furosemide (Lasix) possono provocare eliminazione non solo di sodio e cloro, ma anche di calcio urinario (calciuria) e, nella media, una riduzione della densità ossea femorale del 5%. In più questo di diuretico provoca frequentemente ipotensione ortostatica (quando il soggetto è in piedi), incidendo quindi sul rischio di cadute. A parte i diuretici, è da ricordare che un’altra potenziale classe di antipertensivi in grado di provocare osteoporosi farmacologica è quella dei calcio-antagonisti (amlodipina, nimodipina e loro derivati). Antagonizzando il calcio a livello vascolare, ne promuovono secondariamente anche l’escrezione urinaria. Poiché ipertensione ed osteoporosi sono frequentemente associate nelle donne anziane, conoscere gli effetti di questi farmaci può aiutare a prevenire il problema alla radice con una terapia personalizzata o mirata. Fortunatamente, sembra che gli antipertensivi della classe dei sartanici non godano di questi stessi effetti.

L’osteoporosi indotta da glucocorticoidi è sicuramente quella più conosciuta sia a livello clinico che da parte dei pazienti facentene uso. Le azioni molecolari di questi farmaci sono multiple e complicate. A parte antagonizzare i meccanismi regolatori dell’insulina sulla glicemia corporea, essi possiedono profondi effetti sull’espressione genica virtualmente in ogni cellula corporea. A livello vascolare possono indebolire le pareti arteriose o venose, a livello cutaneo accelerano la perdita di collagene e quindi assottigliano la pelle, mentre a livello osseo promuovono l’attivazione degli osteoclasti, le cellule macrofago-simile che sono deputate al normale riassorbimento osseo. L’impiego dei corticosteroidi è molto comune per il trattamento di condizioni infiammatorie croniche: sicuramente l’asma cronica, le sindromi autoimmunitarie e le malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa) hanno il primo posto.

I farmaci gastroprotettori (es. omeprazolo e lansoprazolo) sono un’altra categoria sotto la lente d’ingrandimento, per sospetto di aumentare il rischio di riassorbimento osseo e quindi di aumentata incidenza di fratture ossee secondarie. In uno studio internazionale di metanalisi per Europa, Australia, USA e Canada, su 200.000 pazienti ospedalizzati per fratture si è evidenziato un trattamento con gastroprotettori per un periodo di tempo superiore ad un anno e mai discontinuato. Buona parte di questi pazienti avevano un rischio di frattura maggiore, ed invero una buona percentuale di essi le ha subite. Considerando le casistiche di pazienti che assumono senza interruzione questi farmaci fino a 10 anni, si intuisce che un forte rischio di comparsa di fratture scheletriche può dipendere anche dalla loro assunzione ormai così diffusa. Il meccanismo ipotizzato per questi farmaci sull’induzione osteoclastica si pensa dipendere dal condizionamento dei citocromi P450 cellulari e dalle pompe ioniche del calcio intracellulare.

Gli antidepressivi della famiglia degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono ormai usati non solo per le sindromi depressive, ma anche per la fibromialgia, la sindrome premestruale, le sindromi ansiose ed i dolori muscolo-scheletrici cronici. Il loro impiego, dunque, non si restringe agli ultrasessantenni, ma anche alla fascia di età dei 30-50 anni dove prevalgono i disturbi menzionati. Ci sono almeno tre studi metanalitici in letteratura scientifica che supportano la maggiore prevalenza di rarefazione ossea con l’assunzione cronica di SSRI. L’effetto degli SSRI sulla formazione e il riassorbimento osseo sono complessi e non completamente compresi. I recettori della serotonina trovati su osteoblasti e osteoclasti regolano l’omeostasi ossea attraverso le vie della serotonina sia periferica che cerebrale. Sorprendentemente, le fratture correlate all’esposizione agli SSRI si verificano in assenza di diminuzione della densità di massa ossea, indicando che gli SSRI hanno probabilmente effetti alternativi sull’omeostasi ossea.

Le cardiovasculopatie, come è noto, sono la prima causa di mortalità nel mondo seguite solamente dalle patologie oncologiche. Per la prevenzione di eventi trombotici, la profilassi con anticoagulanti vari è ormai una prassi, specie per i pazienti che hanno subito chirurgia diretta o sono affetti da fibrillazione atriale. Gli anticoagulanti cumarinici (meglio conosciuti come Sintrom o Coumadin) sono quelli sotto il mirino delle indagini, poiché antagonizzano la vitamina K, il normale fattore vitaminico che controlla la coagulazione sanguigna. Le ricerche scientifiche hanno però confermato che la vitamina K è responsabile anche di una buona salute ossea, regolando la sintesi di proteine specifiche (collagene, osteocalcina, osteonectina, ecc). Tenendo presente il crescente uso di antitrombotici per la prevenzione delle cardiopatie, evidenziare sempre più effetti collaterali derivati dall’impiego di questi farmaci diventa più frequente. Per tale ragione stanno prendendo piede altre tipologie di anticoagulanti che attaccano bersagli molecolari differenti dai cumarinici.

Gli antiepilettici (AEDs) sono un’altra diffusa categoria farmacologica associata a maggiore rischio di rarefazione ossea. Oltre all’epilessia, che colpisce circa 50 milioni di persone in tutto il mondo, gli antiepilettici vengono utilizzati per il trattamento dell’emicrania, dei disturbi psichiatrici, del dolore cronico e della neuropatia. Tutti i farmaci antiepilettici, sia induttori enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) che non induttori enzimatici, come il valproato, sono associati a perdita ossea accelerata e conseguente aumento del rischio di osteoporosi. Esistono diverse teorie sui meccanismi di perdita ossea indotta da anticonvulsivanti. I farmaci antiepilettici induttori del citocromo P450, come fenitoina, fenobarbital e carbamazepina, accelerano l’inattivazione della vitamina D che riduce l’assorbimento del calcio, aumenta il paratormone e accelera la perdita ossea. Studi sugli animali suggeriscono un effetto inibitorio diretto della fenitoina sulla proliferazione degli osteoblasti e una diminuzione dell’osteocalcina attiva carbossilata, con conseguente scarsa mineralizzazione ossea.

Infine, si citano le ultime scoperte riguardo alla possibile associazione fra uso protratto di FANS e rischio di fratture ossee nell’anziano. I dati riscontrati dalla letteratura sono ancora contrastanti, per via dell’effetto bimodale che le prostaglandine hanno sul rimodellamento osseo. Le prostaglandine sono i mediatori infiammatori bloccati dai FANS; siccome le prostaglandine favoriscono l’azione degli osteoclasti, alcuni Autori avevano ipotizzato che questa categoria di farmaci potesse addirittura prevenire la rarefazione ossea, quindi il rischio di comparsa di osteoporosi. L’unico FANS per cui è dimostrato un aumento della massa ossea è l’aspirina, ma si tratta di un FANS non specifico e la sua assunzione sembra più da ricondurre al suo noto effetto anticoagulante nelle cardiopatie a basso rischio (Cardioaspirina). Considerati i bassi dosaggi con cui l’aspirina è impiegata nel campo cardiologico (100-160mg), è improbabile che essa rappresenti un fattore di rischio per la salute ossea, a differenza di altri FANS come ibuprofene o ketoprofene.

In conclusione, vuoi per problemi cardiologici, reumatologici o alterazioni del metabolismo predisponenti (specie diabete), l’anziano rappresenta dunque un bersaglio innocente di più categorie di farmaci che lo mettono a forte rischio per una cattiva salute ossea. In un’ottica di “health-care” o riguardo per la salute che si diffonde sempre più, anche la maggiore attenzione alla gestione farmacologica dell’anziano ha il suo peso nella qualità di vita quotidiana.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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