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Quando i recettori sembrano tutti uguali ma non lo sono: il caso del pancreas

L’insulina che viene rilasciata dalle cellule beta del pancreas è il principale regolatore dello zucchero nel sangue. Studi precedenti e attuali di un gruppo di ricerca presso l’Università di Lund in Svezia hanno identificato circa cento diversi recettori sulla superficie delle cellule beta, con un diverso impatto funzionale su di esse. Alcuni anni fa, i ricercatori della Lund University in collaborazione con l’Università di Sharjah, negli Emirati Arabi Uniti, hanno scoperto che uno di questi recettori svolge un ruolo chiave nel rilascio di insulina. Il recettore si attiva quando si lega a un metabolita specifico, derivato dal metabolismo del colesterolo nel fegato. I risultati mostrano che questo metabolita ossidato del colesterolo ha la capacità di aumentare la secrezione di insulina attivando uno di questi recettori di superficie identificati. La ricerca ha indicato anche come il metabolita del colesterolo protegge anche le cellule beta dallo stress cellulare indotto dall’iperglicemia cronica, che è nota per causare la secrezione disfunzionale dell’insulina. In studi precedenti, questo gruppo di ricerca ha mappato più di 130 recettori trovati sulla superficie della cellula beta.

Nel tempo i ricercatori hanno continuato a studiare la funzione di alcuni di essi. Per esempio, uno di questi è chiamato GPRC5 ed è un recettore a proteine G precedentemente orfano (ovvero senza ligando conosciuto) che potrebbe legare il metabolita attivo della vitamina A, l’acido retinoico. Questo recettore, tuttavia, ha due sottotipi, 5B e 5C, che si legano a due composti completamente diversi. Il GPRC5B è quello che si lega al glutammato, il neurotrasmettitore aminoacidico usato nel cervello e in molti altri tessuti corporei; il recettore 5C, invece, è quello che si lega all’acido retinoico. È importante sottolineare che il recettore 5B è stato in grado di spiegare l’effetto del glutammato sulla produzione di insulina, un effetto che fino ad allora si credeva dipendere solo dal metabolismo del glutammato. Questi recettori sono stati in grado di proteggere le cellule beta dagli insulti tossici, dalla morte cellulare programmata e migliorare la secrezione di insulina in risposta alla glicemia.  Dopo, il tema si è rivolto al recettore GPR183 (recettore orfano 183 a proteina G).

GPR183 ha dimostrato di avere un effetto maggiore sul rilascio di insulina nelle cellule di donatori e ratti umani, quando attivato. Inoltre, le isole pancreatiche dei soggetti diabetici lo hanno in maggiore quantità rispetto ai pancreas normali. E sembra esclusivo delle cellule β mentre manca sulle cellule α nelle isole umane. L’agonista del GPR183 (il metabolita chiamato 7,25-diossi-colesterolo o 7α-25-DHC) ha potenziato la secrezione di insulina e ha protetto le cellule beta nelle isole umane dal danno ossidativo innescato da eccessive concentrazioni di glucosio. Il silenziamento di GPR183 nelle celle INS-1 ha ridotto l’espressione dei geni dei fattori di trascrizione Pdx1 e Maf-A (che regolano la sintesi di insulina), con una concomitante ridotta produzione di AMP ciclico, un secondo messaggero che regola la secrezione di insulina. Gli studiosi ritengono che la scoperta possa essere significativa sotto un altro aspetto: le persone con colesterolo alto sono spesso in sovrappeso o obese. Questo potrebbe significare che il loro stato è in grado di produrre più metaboliti del colesterolo in grado di condizionare questo recettore.

Stessa (o quasi) sequenza di fatti è stata registrata per il recettore GPR142, il successivo su cui il team di ricerca ha orientato l’interesse. Anche questo recettore sembra distribuito unicamente sulle cellule beta sia di uomo che di topo e potenzia il rilascio di insulina indotto da carico di glucosio orale. Quando le isole pancreatiche vengono rese geneticamente assenti per questo recettore, si registra una maggiore produzione locale di fattori infiammatori come interferone gamma, TNF-alfa ed MCP-1, assieme a recettori immunitari della tolleranza TLR5 e TLR7. Il primo è un sensore delle flagelline batteriche e sembra coinvolto nella malattia infiammatoria intestinale cronica (IBD). Da ciò gli scienziati pensano che la sregolazione di questo recettore possa fungere da ponte fra l’immunità innata e la comparsa di diabete e condizioni come la rettocolite ulcerosa. Il TLR7, invece, riconosce filamenti di RNA sia cellulari che virali. In entrambi i casi, il fattore batterico e virale è stato riconosciuto sottostare alla predisposizione della comparsa di alcune forme di diabete (post-rotavirus o post-enterovirus) e infiammazioni intestinali o autoimmunità.

L’anno scorso il team di ricerca ha pubblicato dati concernenti il recettore P2Y14, un membro dei recettori a proteine G che sono attivati da nucleotidi e loro analoghi (P2X e P2Y). Il recettore P2Y14 è selettivamente attivato da un metabolita cellulare noto come UDP-glucosio, un componente delle reazioni di glicosilazione che avvengono a livello intracellulare in molti tipi di cellule soprattutto negli epatociti, nel processo del metabolismo del glicogeno. L’UDP-glucosio viene rilasciato anche in condizioni fisiologiche e patologiche; fra queste ultime è stato visto essere rilasciato anche dai tumori cerebrali, sebben non si conosca il significato di ciò. Tuttavia, contrariamente al GPR142, che potenzia il rilascio di insulina indotto dal glucosio, l’attivazione del P2Y14 da parte dell’UDP-glucosio ha proprio l’effetto opposto. Invece di essere protettivo, in caso di eccesso di glucosio il recettore P2Y14 attivato potenzia la morte cellulare innescata dallo stress glucotossico. L’UDP-glucosio stesso è in grado di modulare la capacità delle cellule beta di potersi replicare e rigenerare.

Tutti questi dati, indicano che la natura non è ridondante. Supponendo che metà dei recettori delle cellule beta abbiano effetto positivo sull’insulina e l’altra metà un effetto negativo, non sono attivabili tutti dallo stesso stimolo. Il fatto che ognuno di essi si possa attivare o bloccare con una molecola, un metabolita o un farmaco, indica che essi esistono allo scopo di rispondere ad un ampio spettro di stimoli esterni che hanno come fine ultimo quello di mantenere il funzionamento del pancreas e proteggerlo (o danneggiarlo) in dipendenza dal contesto fisiologico o clinico. Un piccolo e meraviglioso spaccato molecolare del famoso detto di Einstein “Dio non gioca a dadi”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Parandeh F et al. J Biol Chem 2020; 295(45) 15245–252.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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