Home MALATTIE MALATTIE APPARATO RIPRODUTTIVO L'utilità della terapia ormonale sostitutiva nella menopausa precoce e prematura

L’utilità della terapia ormonale sostitutiva nella menopausa precoce e prematura

La menopausa precoce e prematura

L’insufficienza ovarica prematura (IOP) è una sindrome clinica definita dalla perdita dell’attività ovarica prima dei 40 anni e colpisce circa l’1% delle donne. La IOP è caratterizzata da periodi rari o assenti con gonadotropine aumentate e basse concentrazioni di estradiolo. I sintomi includono infertilità, quelli associati alla menopausa (vampate di calore, sudorazione notturna, secchezza vaginale e perdita della sessualità) e con effetti avversi a lungo termine della carenza di estrogeni (osteoporosi e malattie cardiovascolari). L’eziologia è ampia. La IOP può essere iatrogena (derivante da chirurgia, chemioterapia e radioterapia), causata da difetti cromosomici/genetici (sindrome di Turner, sindrome dell’X fragile, ecc.), oppure può essere associato a malattie autoimmuni, infezioni o fattori ambientali. In una percentuale significativa di casi la causa rimane sfuggente.

Fattori di rischio correlabili: menarca e numero di gravidanze

La maggior parte delle donne sperimenta la menopausa naturale alla loro età tra la fine degli anni ’40 e l’inizio degli anni ’50 a livello globale. Sebbene i dati basati sulla popolazione siano limitati, è noto che la menopausa prematura si verifica in circa il 4% e la menopausa precoce si verifica nel 5-9% delle donne. La menopausa prematura è un evento irreversibile e ha conseguenze per tutta la vita, tra cui un aumentato rischio di compromissione neurologica, glaucoma, malattie cardiovascolari, osteoporosi, disturbi mentali e mortalità generale. La terapia ormonale allevia alcuni degli effetti collaterali.

Pertanto, se possibile, la previsione e la prevenzione attraverso la modifica dei fattori di rischio sarebbero cruciali per migliorare la salute delle donne. A livello globale, l’età in menopausa naturale sta aumentando tra le popolazioni. Considerando che i fattori di rischio riportati per la menopausa precoce, come il tabagismo, la nulliparità, l’obesità e il menarca precoce, sono in aumento, questo cambiamento potrebbe aver esercitato una pressione verso un aumento della menopausa precoce o precoce, piuttosto che diminuire, che apparentemente è in conflitto ha osservato le tendenze dei ritardi in menopausa.

Inoltre, studi ambientali hanno suggerito che le esposizioni agli interferenti endocrini di origine industriale sono in costante aumento, il che potrebbe esaurire la riserva ovarica e bloccare la menopausa naturale. Tuttavia, non è chiaro se la tendenza generale nel ritardo della menopausa sia parallela alla riduzione della menopausa precedente. L’eziologia della menopausa precedente rimane davvero sfuggente. Sebbene diversi geni identificati svolgano ruoli in particolare nello sviluppo della menopausa precoce, non possono spiegare la maggior parte dei casi.

Fattori ambientali e comportamentali, quali obesità, etnia (origini afroamericane o ispaniche), insorgenza precoce del fumo, gravidanze numerose e stato socioeconomico inferiore, sono anche associati alla menopausa precoce. Studi epidemiologici hanno indicato che la restrizione calorica o la malnutrizione durante l’infanzia sono legate all’età precedente in menopausa naturale. L’aumento di peso nella prima infanzia, tuttavia, era associato alla successiva menopausa. Il menarca precoce è associato con la menopausa precedente in diversi studi.

Allo stesso modo, la nulliparità era associata a un rischio maggiore di menopausa precoce nella coorte europea, ma non in uno studio sulle donne giapponesi. Fattori socioeconomici che sono stati trovati associati alla menopausa precoce nelle donne europee, ma non significativi nella popolazione dell’India settentrionale. Un grosso studio internazionale pubblicato nel 2017 (InterLACE), composto da 51.450 donne in postmenopausa provenienti da nove studi osservazionali nel Regno Unito, Scandinavia, Australia e Giappone, ha valutato se la parità e i tempi del menarca potessero essere associati alla menopausa precoce e prematura.

Complessivamente, il 2% delle donne ha avuto menopausa prematura, mentre un ulteriore 7,6% ha avuto la menopausa precoce. Rispetto a quelle con menarca all’età di 13 anni, le donne con menarca precoce avevano quasi il doppio del rischio correlativo di menopausa prematura ed il 31% di rischio in più di menopausa precoce. Parimenti, rispetto alle donne con due o più bambini, le donne senza figli presentavano un rischio doppio rispetto alla menopausa precoce, un rischio del 32% più alto di menopausa precoce e del 13% di rischio di menopausa all’età di 45-49 anni.  

Fattori di rischio correlabili: fumo di sigaretta

È stato osservato che fattori di stile di vita come il fumo sono correlati ai tempi della menopausa. Il fumo di sigaretta può influire sull’invecchiamento ovarico e sulla riserva follicolare influenzando le gonadotropine e gli steroidi sessuali e può anche avere effetti tossici sulle cellule germinali ovariche. Rispetto ai non fumatori, è stato osservato che i fumatori hanno livelli più bassi di ormone anti-Mülleriano, una glicoproteina prodotta da piccoli follicoli antrali e pre-antrali. Gli studi epidemiologici sul fumo e sulla menopausa precoce generalmente suggeriscono un aumento del rischio, sebbene non uniformemente.

Una metanalisi del 2012 che includeva 11 studi per un totale di circa 50.000 donne, ha suggerito un aumento del 43% del rischio di menopausa prima dei 50 anni di età quando si confrontavano i fumatori attuali con i non fumatori. Una revisione sistematica del fumo e dell’età in menopausa che includeva 93 studi, ha riportato un’età precedente alla menopausa tra i fumatori attuali rispetto ai non fumatori, sebbene non sia stata presentata una stima e non siano state fornite informazioni sul rischio di menopausa precoce. Un grosso studio per dare alcune risposte al problema è stato pubblicato nel 2018, dopo aver analizzato i dati dello studio NHS II.

Il NHSII è uno studio prospettico di 116.429 donne infermiere registrate negli Stati Uniti che avevano 25-42 anni nel 1989 quando hanno risposto a un questionario di base inviato per posta. Tra queste, 2.754 hanno sperimentato la menopausa naturale precoce durante il follow-up. L’analisi dei dati ha mostrato un rischio quasi 2 volte maggiore associato all’attuale stato di fumo, rispetto alle donne che hanno riferito di non aver mai fumato. Un altro studio di coorti che ha incluso dati dallo studio INTERLace, è stato indagato se le quantità e la durata di stato di fumatore influisse sulla comparsa di menopausa precoce o prematura.

Sia nelle fumatrici correnti che nelle ex-, sono state osservate relazioni dose-risposta, vale a dire maggiore intensità, maggiore durata, dose cumulativa più elevata, età più precoce all’inizio del fumo e tempi più brevi da quando hanno smesso di fumare, erano significativamente associati a un rischio maggiore di menopausa prematura e precoce a 45-49 anni. Sono pubblicati in letteratura molti altri studi riferentisi a nazioni, strati sociali, inclusione di parametri variabili ed altro ancora. Ma da questi dati sono già sufficienti.

Ormonoterapia nella IOP

Le donne con IOP hanno bassi livelli dell’ormone estrogeno, che possono portare a vampate di calore o sintomi come secchezza vaginale e incontinenza urinaria, nonché problemi a lungo termine come l’osteoporosi. L’evidenza mostra che la terapia ormonale sostitutiva può migliorare le vampate di calore e i sintomi vaginali e urinari per le donne con IOP, può aiutare a mantenere le ossa sane, riducendo la possibilità di osteoporosi e può anche aiutare a prevenire le malattie cardiache. Una volta che le donne raggiungono il momento in cui passerebbero naturalmente la menopausa, intorno ai 50 anni, dovrebbe esserci una discussione sull’opportunità e per quanto tempo continuare il trattamento.

Gli estrogeni sistemici possono essere somministrati per via orale o transdermica. Le opzioni transdermiche includono cerotti, che possono essere associati a irritazione della pelle e gel. Sono disponibili anche impianti sottocutanei, spray nasali e preparati iniettabili a base di estrogeni, sebbene non in tutti i paesi. In alcune donne può essere necessario un trattamento locale (somministrato per via vaginale come creme / pessari o un anello che rilascia estrogeni), oltre alla sostituzione sistemica di estrogeni, per un trattamento adeguato dei sintomi genito-urinari. Gli estrogeni transdermici evitano il metabolismo di primo passaggio da parte del fegato e raggiungono livelli plasmatici più elevati di estradiolo circolante con una dose di trattamento inferiore.

Nelle donne anziane in post-menopausa, gli estrogeni transdermici hanno un minor rischio di infarto miocardico, ictus e cancro al seno. I progestinici possono essere somministrati per via orale, transdermica, vaginale o intrauterina. Se la donna preferisce un regime senza sanguinamento, un sistema intrauterino a rilascio di progestinico fornirà una protezione sufficiente dall’iperplasia endometriale, con meno effetti collaterali rispetto al trattamento progestinico sistemico. Questo regime fornisce anche la contraccezione. Il progesterone micronizzato vaginale (compressa) può avere il vantaggio di raggiungere livelli più elevati all’interno dell’utero con dosi inferiori rispetto a quelle orali.

Per il sollievo dei sintomi urologici, spesso l’idratazione con emollienti non elimina il problema in modo soddisfacente. Tra tutte, la più efficace è la terapia locale con estradiolo vaginale, estrogeni equini coniugati o estriolo. Tutte le forme di estrogeni vaginali sembrano essere ugualmente efficaci per i sintomi dell’atrofia vaginale. L’estriolo sembra essere più sicuro perché è meno potente dell’estradiolo, si schiarisce più rapidamente e non è invertito in estradiolo. La terapia continua combinata estrogeno/progestinico può ridurre il rischio di riattivazione dell’endometriosi dopo rimozione delle ovaie. Tuttavia, estrogeni e progestinici potrebbero potenzialmente promuovere la crescita dei fibromi.

Nessuna prova è stata trovata per gli effetti della terapia ormonale sostitutiva sui fibromi nelle donne con IOP. Due revisioni sistematiche di donne in postmenopausa non hanno mostrato alcun aumento significativo dei sintomi clinici o degli effetti avversi associati alla crescita dei fibromi dopo l’uso della terapia ormonale sostitutiva. Per cui avere fibromi non è una controindicazione alla terapia ormonale da parte di donne con menopausa prematura o precoce.  Dai dati della letteratura scientifica attuale, la terapia ormonale sostitutiva è fortemente raccomandata per le donne con IOP, principalmente per alleviare i sintomi vasomotori, genito-urinari e il rischio di perdita ossea, ma probabilmente anche per quello cardiovascolare.

La qualità della vita e l’aspettativa di vita possono essere ridotte dalla menopausa prematura e la terapia ormonale sostitutiva può aiutare a migliorare entrambe.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Choe SA et al. J Korean Med Sci. 2020; 35(14):e97

Wang N, Huang Y et al. Menopause 2019; 26(5):463.

Whitcomb BW et al. Am J Epidemiol 2018; 187(4):696.

Zhu D, Chung HF et al. PLoS Medicine 2018 Nov 27.

Ha K, Kim K et al.  Eur J Clin Nutr 2018; 72(6):848-60.

Mishra GD et al. Hum Reprod 2017; 32(3):679-86.

Webber L, Davies M et al. Hum Reprod 2016; 31:92637.

Haller-Kikkatalo K et al. Hum Reprod 2015; 30(5):1229.

Davey DA. Womens Health (Lond Engl) 2013; 9:5967.

Yasui T, Hayashi K et al. Maturitas 2012; 72(3):249-55.

Sun L, Tan L et al. Menopause. 2012;19(2):126–132.

Persani L et al. J Mol Endocrinol 2010; 45(5):257-79.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

ARTICOLI PIU' LETTI