Più di 23 milioni di americani soffrono di malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, la sclerodermìa e il lupus sistemico, nei quali una risposta immunitaria eccessiva porta a dolore, infiammazione, disturbi della pelle e altre complicanze agli organi interni. Tre dei primi cinque farmaci venduti negli Stati Uniti mirano ad alleviare i loro sintomi. Ma nessuna cura esiste, e i trattamenti sono costosi e inducono effetti collaterali. I ricercatori dell’Università di Boulder Colorado hanno scoperto un potente composto, che potrebbe un giorno rivoluzionare il trattamento dell’artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni, inibendo una proteina strumentale nel provocare all’organismo di iniziare ad attaccare il suo stesso tessuto. “Abbiamo scoperto una chiave per bloccare questa proteina in uno stato di riposo”, ha detto Hang Hubert Yin, professore di Biochimica presso il BioFrontiers Institute e autore principale di un documento, pubblicato sulla rivista Nature Chemical Biology.
Per anni, gli scienziati hanno sospettato che una proteina chiamata recettore Toll-like 8 (TLR8) svolga un ruolo chiave nella risposta immunitaria innata. Quando avverte la presenza di un virus o di un batterio, TLR8 passa dal suo stato passivo a attivo, innescando una cascata di segnali infiammatori per combattere l’invasore straniero. Ma può essere un’arma a doppio taglio che porta alla malattia quando quella risposta è eccessiva. Poiché TLR8 ha una struttura molecolare unica ed è nascosto all’interno dell’endosoma – un organello cellulare – piuttosto che sulla superficie della cellula, si è dimostrato un bersaglio estremamente difficile per lo sviluppo di farmaci. Ma il suo studio mostra che una molecola simile al farmaco CU-CPT8m si lega a TLR8 inibendolo, ed esercita “potenti effetti anti-infiammatori” sul tessuto di pazienti con artrite, artrite reumatoide e malattia di Still, una rara malattia autoimmune.
Per lo studio, Yin ed i suoi coautori hanno usato lo screening ad alto rendimento (HTS) per esaminare oltre 14.000 piccole molecole per determinare se avessero la giusta struttura chimica per legarsi al recettore TLR8. Ne hanno identificati quattro che condividevano una struttura simile. Usando questa struttura come modello, hanno sintetizzato chimicamente centinaia di nuovi composti nel tentativo di trovare uno che vincolasse perfettamente e inibisse TLR8. I precedenti tentativi di indirizzare il recettore si sono concentrati sull’arresto quando era nel suo stato attivo. Ma il composto scoperto dal team gli impedisce di attivarsi mentre è ancora nel suo stato silente. È necessaria molta più ricerca, ma ciò potrebbe portare a trattamenti che colpiscono la causa principale delle malattie autoimmuni, piuttosto che il solo trattamento dei sintomi.
Nel frattempo, il nuovo composto può servire come uno strumento unico nel suo genere per capire esattamente cosa fanno TLR8 e gli altri nove recettori Toll-like nel nostro corpo.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Zhang S et al., Yin H. Nat Chem Biol. 2018 Jan; 14(1):58-64.
Larson P et al. ACS Med Chem Lett. 2017; 8(11):1148-1152.
Lai CY, Su YW et al. J Immunol Res. 2017; 2017:7807313.
