Home RICERCA & SALUTE Amminoacidi allo specchio: come il loro metabolismo condiziona crescita, invecchiamento e tumori

Amminoacidi allo specchio: come il loro metabolismo condiziona crescita, invecchiamento e tumori

Lo studio di un enzima che impedisce alle cellule di dividersi potrebbe essere una strada fruttuosa per la ricerca su come rallentare l’invecchiamento e trattare le malattie legate all’invecchiamento. Questa è stata la conclusione a cui sono giunti i ricercatori dell’Università di Kobe in Giappone dopo aver studiato l’enzima D-amminoacido ossidasi (DAO) e il suo ruolo nelle cellule. La DAO metabolizza D-amminoacidi, che, a differenza dei loro cugini speculari, gli L-amminoacidi, hanno solo una piccola presenza nella biologia dei mammiferi. Per questo motivo, fino al recente studio, gli scienziati sapevano poco dell’impatto della DAO nel corpo. La nuova scoperta rivela che, nel processo di metabolizzazione dei D-amminoacidi, la DAO produce radicali liberi ossidanti (ROS). Fattori di stress come il danno al DNA e i ROS inducono le cellule a senescenza, uno stato irreversibile in cui non possono più replicarsi. La scoperta rivela un meccanismo molecolare che è mancato in studi precedenti che hanno collegato i ROS alla senescenza cellulare e all’invecchiamento. I ROS sono attori importanti nella biologia dell’invecchiamento e di molte malattie che tendono ad aumentare con l’avanzare dell’età, come il Parkinson, l’Alzheimer, il diabete e molti tumori.

Questo studio si aggiunge a una crescente comprensione del ruolo della senescenza in questa relazione. Entrare in uno stato irreversibile in cui non può più dividersi e proliferare, non diminuisce necessariamente la capacità di cambiamento e influenza di una cellula. Le prime ricerche suggerivano che il principale impatto della senescenza cellulare sulla biologia umana riguardava la protezione contro il cancro. Confinate in uno stato senescente, le cellule con DNA danneggiato non possono moltiplicarsi e dare origine a tumori. Da allora, tuttavia, gli studi hanno rivelato che le cellule senescenti sono attive nella riparazione dei tessuti, nella guarigione delle ferite, nello sviluppo embrionale e nell’invecchiamento. Uno degli obiettivi principali della ricerca continua è sui vari fattori di stress che possono indurre le cellule a entrare in uno stato irreversibile. Inoltre, vi è un crescente corpo di conoscenze su come i cambiamenti biologici e le malattie legate all’invecchiamento coinvolgono ROS e senescenza. In un lavoro precedente, i ricercatori dell’Università di Kobe avevano scoperto che la senescenza innesca la proteina soppressore del tumore p53; che, a sua volta, attiva il gene per DAO. Tuttavia, lo studio non ha esplorato completamente la relazione diretta tra DAO e senescenza.

P53 è un gene soppressore del tumore coinvolto nel rilevamento del danno al DNA, nell’arresto del ciclo cellulare, nell’invecchiamento e nella morte cellulare. Sebbene l’attività trascrizionale di p53 sia essenziale per l’induzione della senescenza, i geni a valle che sono cruciali per la senescenza rimangono irrisolti. Uno di questi geni è la prolina deidrogenasi (PRODH), un enzima mitocondriale che avvia il catabolismo della prolina, un amminoacido. Il suo nome alternativo è PIG-6 che sta per “Gene 6 indotto da P53” e provoca la produzione di perossido di idrogeno, il principale fattore scatenante cellulare dello stress ossidativo. Nella loro indagine più recente, i ricercatori hanno indotto le cellule tumorali alla senescenza esponendole a bassi livelli di un farmaco antitumorale che induce la rottura del doppio filamento del DNA. Hanno scoperto, tuttavia, che la riduzione dell’attività DAO, con farmaci o silenziando il suo gene, riduceva la senescenza e la produzione di ROS. In un altro esperimento, hanno usato un mutante di DAO che gli ha impedito di comportarsi come un enzima. Questa versione (dominante negativa) non produceva ROS né promuoveva l’invecchiamento cellulare.

Il team suggerisce che questo dimostra che è la capacità di DAO come enzima di produrre ROS che gli consente di promuovere la senescenza nelle cellule. Tuttavia, anche se i D-amminoacidi non sono molto disponibili rispetto alle forme L, i ricercatori hanno ipotizzato che la disponibilità del substrato potrebbe essere un fattore limitante per DAO per eseguire la sua azione. Tra una miscela di D-amminoacidi, D-serina e D-arginina sono risultati substrati preferenziali dell’enzima. I ricercatori hanno anche osservato che l’aggiunta di D-arginina e D-serina di per sé non ha influenzato l’induzione della senescenza e il trattamento con L-arginina e L-serina non ha migliorato la promozione della senescenza da parte di DAO. Ciò indica l’effetto specifico delle forme D di arginina e serina nell’indurre la senescenza cellulare. DAO ha indotto la generazione di perossido di idrogeno, un fattore scatenante generale per lo stress ossidativo cellulare e il danno al DNA. Tutti gli effetti tossici sono stati aboliti dall’acetil-cisteina (NAC), un aminoacido solforato comunemente usato come mucolitico e integratore antiossidante.

In ulteriori esperimenti, gli scienziati hanno scoperto altri percorsi che aiutano DAO a promuovere la senescenza innescata dal danno al DNA. Un fattore chiave in questo processo sarebbe la proteina trasportatrice SLC52A1, che trasferisce all’interno delle cellule la vitamina B2, un precursore del FAD. La flavina adenin-dinucleotide (FAD) è un coenzima; la DAO ne ha bisogno per funzionare e SLC52A1 garantisce questa fornitura aumentando la disponibilità di vitamina B2. Tuttavia, è da specificare che i ROS non sono sempre deleteri: sono essenziali per alcune funzioni del sistema immunitario, del midollo osseo, dei vasi sanguigni, del fegato e persino del sistema nervoso. Forse è la sovrapproduzione di ROS che causa problemi e porta l’equilibrio verso lo stress cellulare, le malattie e l’invecchiamento. A questo proposito, lo studio identifica un ruolo precedentemente sconosciuto per DAO, come promotore dell’invecchiamento cellulare indotto da danni al DNA, che può fornire nuove informazioni sui ruoli dei D-amminoacidi in vari processi fisiologici e patologici tra cui malattie neurodegenerative e cancro.

Per quanto riguarda il sistema nervoso e il suo processo di invecchiamento, questo studio ha particolari implicazioni. È stato segnalato che la D-arginina e la D-serina sono presenti nel cervello e agiscono come protettore del cervello contro la neurotossicità indotta da alti livelli di glucocorticoidi o tossicità da glutammato. Infatti, la D-serina agisce come un agonista dei recettori NMDA che sono canali ionici legati al ligando che mediano la neurotrasmissione eccitatoria nel cervello. Pertanto, l’alterazione del metabolismo della D-serina è rilevante per le malattie neurologiche, come l’ischemia cerebrale, l’epilessia, la SLA e altri disturbi neurodegenerativi. Una recensione appena pubblicata sul legame tra la malattia di Alzheimer e i livelli sierici / cerebrali di D-serina ha rafforzato la connessione tra questo amminoacido e questa neurodegenerazione. C’è la sorpresa: i pazienti con declino cognitivo / malattia di Alzheimer avevano solitamente livelli di D-serina più alti, sia nel liquore che nel plasma sanguigno. Da questi dati si può sostenere che la D-serina potrebbe risultare protettiva contro il metabolismo beta-amiloide in questa malattia. Tuttavia, il trucco è sottile.

Come accennato in precedenza, la D-serina è un regolatore del canale ionico NMDA, un tipo di recettori del glutammato collegati a fenomeni neurotossici e degenerativi senza dubbio. In modelli animali progettati per produrre più beta-amiloide, questo peptide può sovra-regolare la serina racemasi (SeR). Questo enzima trasforma la L-serina in D-serina. Nei topi iniettati con beta amiloide, la D-serina migliora i disturbi motori e cognitivi interferendo con la via JNK, ben nota per indurre la morte delle cellule neuronali in molte condizioni neurodegenerative. Questo fenomeno, tuttavia, non potrebbe riflettere la situazione umana, oppure è possibile che il sistema produca più D-serina per due ragioni collegate. Da un lato, la D-serina manterrebbe la tossicità neuronale attraverso il recettore NMDA; dall’altro, lo stress ossidativo indurrebbe il gene p53 nei neuroni, che a sua volta agirebbe attraverso DAO e PRODH, a generare specie più reattive. Come un cane che si morde la coda, questo meccanismo si perpetuerebbe allo scopo finale di indurre senescenza e perdita di cellule cerebrali, che si manifesta come atrofia e shinking osservati nelle scansioni cerebrali NMR.

Infine, come per altri aminoacidi, la serina, la prolina e i loro enzimi catabolici stanno diventando bersagli interessanti per combattere il cancro. Le cellule neoplastiche trovano sempre più prolina lungo il loro percorso mentre progrediscono nella metastatizzazione: le metalloproteasi che rilasciano, infatti, per abbattere le proteine ​​(cioè principalmente il collagene) nella matrice extracellulare, sono fornitori continui di prolina. L’importanza funzionale di PRODH nei mitocondri tumorali è derivata da studi sulle risposte allo stress delle cellule tumorali alla privazione dei nutrienti e all’ipossia. Si ritiene che la scomposizione del collagene extracellulare nel sostenere la produzione di ATP (energia) provenga da questo meccanismo. Questi concetti possono portare a pensare che PRODH nelle cellule tumorali non manterrebbe il suo compito di promuovere l’arresto della crescita e indurne la morte. La risposta è che PRODH è principalmente un enzima che risiede nei mitocondri e la sua capacità di produrre ROS non è diretta. Deriverebbe invece dalla catena respiratoria per ossidazione continua del glutammato derivato dalla degradazione della prolina. Questo, a sua volta, ha alimentato la ricerca di inibitori PRODH specifici come possibile mezzo per combattere neoplasie aggressive come il cancro al seno o ai polmoni.

Un classico inibitore PRODH utilizzato nella ricerca di laboratorio è la N-propargil-glicina (N-PPG), che sembra già abbastanza sicura da essere somministrata in vivo. Tuttavia, alla ricerca di una selettività più elevata, lo scienziato ha sviluppato l’inibitore PRODH di prima generazione, L-THFA, e quindi un analogo migliorato di seconda generazione, S-5-OXO. Queste molecole funzionano diversamente dalla N-propargil-glicina: si tratta infatti di un inibitore irreversibile suicida che porta alla successiva degradazione del PRODH senza disturbare i mitocondri. Data la stabilità di L-THFA rispetto a N-PPG, sono stati riportati tentativi in ​​vivo di trattare animali con tumori xenotrapianti. Dando iniezioni intraperitoneali giornaliere fino a 60 mg/kg di L-THFA in topi portatori di piccoli impianti ortotopici di cellule murine di cancro al seno, i ricercatori hanno osservato un’eccellente tolleranza dell’ospite a questo farmaco e, dopo 16-18 giorni di trattamento sequenziale, ha ridotto le metastasi polmonari formazione del 50%, senza alcun impatto significativo sulla crescita del tumore primario. Come con altre strategie antitumorali, l’inibizione della PRODH non deve essere concepita come un’unica terapia, soprattutto dato che il metabolismo del cancro subisce riprogrammazioni, per adattarsi a un’ampia varietà di agenti antitumorali.

Un approccio collaudato per identificare strategie antitumorali più efficaci ora prese in considerazione nel contesto del metabolismo del cancro è l’identificazione di combinazioni di trattamenti sintetici basati sulla letalità. Come pubblicato in precedenza in questo sito Web, altri aminoacidi vengono ora presi di mira dagli scienziati per colpire selettivamente le cellule tumorali. Tra questi, cisteina, glutammina e fenilalanina. Come il trattamento di batteri multiresistenti agli antibiotici o parassiti malarici multiresistenti, le combinazioni di farmaci sono oggigiorno una strategia per ridurre al minimo l’insorgenza di ceppi resistenti. Forse, questa strategia è applicabile anche alle cellule tumorali e il magico “proiettile d’argento” di Paul Ehrlich diventerà un “cocktail magico”.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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