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Il vaccino Astra-Zeneca non è attivo sulla variante sudafricana, ma lo è quello a tecnologia ciRNA

La velocità di sviluppo del vaccino contro COVID-19 è stata senza precedenti, con sei di loro già autorizzati per l’uso di emergenza. Uno dei più pervasivi è ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) dell’Università di Oxford e AstraZeneca, che contiene un vettore adenovirale con deficienza di replicazione da uno scimpanzé con la sequenza dell’antigene della glicoproteina di superficie SARS-CoV-2. Tuttavia, il virus ha rapidamente accumulato mutazioni all’interno del dominio di legame del recettore (RBD) e del dominio N-terminale (NTD) della glicoproteina spike, che sono due obiettivi primari della risposta anticorpale contro SARS-CoV-2 indotta dai vaccini. La linea B.1.1.7 (o N501Y.V1), inizialmente identificata nel Regno Unito, include la mutazione N501Y legata all’aumentata affinità del virus al recettore ACE2, ma anche all’aumento della trasmissibilità fino al 53%. Inoltre, il lignaggio B.1.351 (N501Y.V2), originariamente trovato in Sud Africa, reca tre mutazioni RBD e cinque mutazioni NTD supplementari.

Questo è sicuramente un problema, poiché gli studi hanno dimostrato che il 48% dei campioni di siero di donatori convalescenti che erano stati infettati dal virus prototipo non erano in grado di neutralizzare questo ceppo mutato, come determinato da un test di neutralizzazione di pseudovirus spike. I risultati di uno studio in doppio cieco, randomizzato e multisito controllato con placebo, condotto in Sudafrica, mostrano che il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) di Oxford non ha efficacia contro la variante B.1.351 nella prevenzione della malattia da coronavirus da lieve a moderata 2019 (COVID-19) e mostra proprietà di neutralizzazione ridotte degli anticorpi sviluppati. I risultati sono pubblicati sul New England Journal of Medicine. I principali criteri di esclusione erano la presenza di HIV, COVID-19 precedente o attuale, una storia di anafilassi correlata ai vaccini e obesità patologica. I partecipanti selezionati avevano un’età compresa tra i 18 ei 65 anni.

Sono stati assegnati a ricevere due dosi di vaccino (in un rapporto 1:1) contenenti 5 × 10 alla 10 particelle virali o placebo (soluzione salina o di cloruro di sodio allo 0,9%) a distanza di 21-35 giorni. Dopo la seconda dose, i campioni di siero sono stati prelevati da 25 partecipanti e successivamente testati con test di neutralizzazione di virus vivi e pseudovirus contro il ceppo virale D614G originale e la variante B.1.351. La sicurezza e l’efficacia contro COVID-19 sintomatico e stabilito in laboratorio erano gli obiettivi primari. Inoltre, l’Università di Oxford era responsabile della supervisione dell’intero processo. In questo rapporto intermedio, sia i test di neutralizzazione dei virus vivi che quelli dello pseudovirus hanno dimostrato una maggiore resistenza alla variante B.1.351 nei campioni di siero di soggetti vaccinati rispetto a quelli di soggetti trattati con placebo. COVID-19 da lieve a moderato è stato osservato nel 3,2% dei destinatari del placebo e nel 2,5% dei soggetti vaccinati, rappresentando un’efficacia del 21,9%.

Tuttavia, entrambi gli esperimenti di neutralizzazione forniscono la prova della neutralizzazione degli anticorpi indotta dal vaccino ridotta o ripudiata contro la variante B.1.351, simile alle risposte osservate nei partecipanti vaccinati nelle attività di ricerca condotte in Brasile e nel Regno Unito. Contro un problema del genere si è fatta avanti una potenziale soluzione: quella di somministrare vaccini ad RNA circolare. I vaccini a RNA messaggero (mRNA) attualmente approvati da Moderna e Pfizer-BioNTech sono stati sviluppati prima che emergessero le varianti, quindi le informazioni sono limitate. Il vaccino a iniezione singola Johnson & Johnson è stato efficace contro il ceppo originale a Wuhan, in Cina, e la variante B.1.1.7 è stata segnalata per la prima volta nel sud di Londra lo scorso autunno. La variante B.1.351 è stata inizialmente scoperta in Sud Africa e potrebbe sfuggire al sistema immunitario. Una nuova ricerca preclinica dell’Università di ha proposto lo sviluppo di un vaccino a RNA circolare contro le varianti.

I loro risultati hanno mostrato che il vaccino a RNA circolare crea anticorpi neutralizzanti e forti risposte delle cellule T contro il dominio di legame del recettore della proteina spike. Il vaccino a RNA circolare ha anche neutralizzato efficacemente il dominio di legame del recettore mutato trovato nella variante B.1.351. I risultati potrebbero aiutare a gestire la variante B.1351 e altre varianti preoccupanti. Il team ha utilizzato una strategia di autocatalisi dei ribozimi del gruppo I per produrre antigeni codificanti RNA circolari specifici per il dominio di legame del recettore di SARS-CoV-2 (circRNARBD). Il loro modello circolare di RNA si è dimostrato più resistente contro la RNAasi R rispetto all’RNA lineare. Quando il circRNARBD purificato è stato inserito nelle cellule HEK293T, hanno trovato molti antigeni – 50 volte più dei gruppi RNARBD lineari specifici per il dominio di legame del recettore di SARS-CoV-2. Questi antigeni hanno prevenuto un’infezione da pseudovirus SARS-CoV-2 e hanno anche mostrato un’elevata stabilità termica.

Se conservato a temperatura ambiente prima della trasfezione nelle cellule, circRNARBD ha continuato a mostrare espressione due settimane dopo la conservazione. Quindi iniziarono gli esperimenti con i topi. I topi sono stati iniettati per via intramuscolare con 10 μg o 50 μg di vaccino circRNARBD sperimentale a un intervallo di due settimane. L’immunità è stata misurata due o cinque settimane dopo il richiamo. I titoli dell’immunoglobulina G (IgG) e degli anticorpi erano espressi in modo dose-dipendente e persistevano due e cinque settimane dopo il richiamo. Ha anche neutralizzato efficacemente uno pseudovirus SARS-CoV-2. I ricercatori suggeriscono che il vaccino crea una risposta immunitaria duratura contro SARS-CoV-2. Durante la valutazione delle risposte immunitarie delle cellule T CD4+ e CD8+ dopo la vaccinazione, i ricercatori hanno trovato linfociti Th1 che producevano interferone-γ (IFN-γ), fattore di necrosi tumorale (TNF-α) e interleuchina-2 (IL-2).

I vaccini a RNA circolare hanno stimolato una risposta immunitaria Th1 ma non Th2. Sono stati rilevati anche diversi CD8+ produttori di citochine nei topi vaccinati con circRNARBD.  È interessante notare che il team ha anche trovato risposte immunitarie più robuste nelle cellule T della memoria effettrice CD4+ e CD8+ a 10 μg rispetto a 50 μg. Tuttavia, 50 μg hanno indotto una maggiore potenza di anticorpi neutralizzanti nelle risposte dei linfociti B. Il team ha raccolto il siero di topi immunizzati 1 e 2 settimane dopo il colpo di richiamo. Hanno trovato titoli IgG specifici per il dominio di legame del recettore della proteina spike con la mutazione 501.YV2. I ricercatori hanno quindi valutato l’attività neutralizzante dei topi con i vaccini circRNARBD o circRNARBD-501Y.V2 contro le varianti D614G, B.1.1.7 / 501Y.V1 o B.1.351 / 501Y.V2. Gli anticorpi del vaccino circRNARBD hanno neutralizzato efficacemente tutti e tre i ceppi virali con la più alta attività contro il ceppo D614G. Al contrario, il circRNARBD-501Y.V2 ha neutralizzato anche tutti i ceppi, con la più alta attività di neutralizzazione contro la variante corrispondente, 501Y.V2.

Questi dati preliminari sono ancora in fase di validazione e non compaiono in nessuna rivista scientifica ufficiale. Ma fanno be sperare che ci sia un’alternativa contro le limitazioni dei primi vaccini sviluppati. Tra parentesi, il vaccino dell’azienda cinese CanSino è proprio a tecnologia ciRNA, è sotto studio clinico e sotto analisi delle autorità competenti per l’approvazione commerciale.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Madhi SA et al. New Engl J Med 2021 Mar 16.

Arora S, Singh P et al. Gene. 2020; 762:145057. 

Weisshoff H et al. Heliyon. 2020; 6(11):e05421. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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