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Nascosta in piena vista: oltre a legante cellulare, la proteina spike è la vera infiammatoria

Un nuovo studio dimostra il potenziale infiammatorio della proteina spike del virus come chiave per la tempesta di citochine. La proteina spike non solo forma la caratteristica corona del virus, ma media il legame del recettore al recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) della cellula ospite sulle cellule epiteliali alveolari. Segue l’ingresso virale e l’infezione produttiva, con la replicazione del genoma e la trascrizione dell’acido ribonucleico (RNA). Il risultato finale è la morte delle cellule infette. Il tessuto polmonare è ulteriormente danneggiato dall’infiltrato infiammatorio di macrofagi, monociti e neutrofili, che rispondono tutti all’espressione o alla presenza di proteine ​​virali nella cellula ospite.

Questi globuli bianchi sono anche attivati ​​dai prodotti delle cellule morenti. Questa si chiama immunità innata ed è essenziale per fornire protezione contro il virus. Nel COVID-19 grave, l’eccessivo rilascio di citochine e chemochine produce effetti deleteri sul tessuto ospite, in particolare nel polmone e nell’endotelio del sistema vascolare Livelli più elevati di interleuchine infiammatorie (IL) come IL-2, IL-6, IL-8, il fattore di necrosi tumorale (TNF) e chemochine come MCP-1 con il potente fattore di crescita GM-CSF sono state rilevate nel sangue di pazienti COVID-19. Sia IL-6 che TNF-alfa sono stati correlati con morbilità e mortalità nel COVID-19 (dovute alla tempesta di citochine).

Vie cellulari di danno infiammatorio

Il modello di infiammazione innata inizia con il riconoscimento dei modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP). Ciò è in risposta ai recettori di riconoscimento del pattern (PRR), come i recettori Toll-like (TLR), i recettori NOD-like (NLR) e i recettori RIG-I simili (RLR). La presenza di RNA virale viene rilevata dai recettori di rilevamento dell’RNA, vale a dire TLR7, RIG-I e MDA5. Dopo l’attivazione, i PRR attivano più molecole di segnalazione che mediano l’attivazione dei fattori di trascrizione per i geni coinvolti nell’immunità e nell’infiammazione. Questi includono NF-kB, AP1 e IRF3. IRF3 e NF-kB inducono risposte all’interferone (IFN), sia alfa che beta, che sono fondamentali per le risposte antivirali, sia innate che adattive. Studi precedenti hanno dimostrato che sia le cellule dendritiche che i macrofagi nella via immunitaria innata producono citochine infiammatorie e chemochine in risposta all’infezione da SARS-CoV. Tuttavia, non si è visto che gli IFN di tipo I fossero prodotti. Questo pattern di citochine infiammatorie elevate ma IFN di tipo I basso è riprodotto nei pazienti COVID-19 con malattia grave.

La proteina spike provoca l’infiammazione delle cellule immunitarie innate

L’attuale studio dimostra che i macrofagi stimolati con il picco, nonché con una delle sue subunità, S1 o S2, producono IL-6, TNFa e IL-1b. La S2 è più potente sotto questo aspetto. I macrofagi sono fondamentali per la risposta iper-infiammatoria in COVID-19. Producono molecole di segnalazione che reclutano cellule T e altre cellule immunitarie nel sito dell’infiammazione, peggiorando ulteriormente il danno. Chemochine come CXCL1, CXCL2 e CCL2 sono state rilasciate dai macrofagi in risposta a S1 e S2, in modo dose-dipendente. Altre proteine ​​virali non sono riuscite a farlo, e se il picco S2 è stato denaturato dal calore, non si è verificata nemmeno alcuna risposta infiammatoria. Questi risultati sono stati confermati stimolando le cellule mononucleate del sangue periferico umano (hPBMC) con S2, quando le citochine e le chemochine erano potentemente indotte. Al posto dei macrofagi di topo, che mancano del recettore ACE2 umano, i ricercatori hanno sfidato i macrofagi derivati ​​dal midollo osseo di topo con S1 e S2. Ancora una volta, è stata trovata la stessa risposta, ma nessuna risposta IFN di tipo I o II.

Risposta infiammatoria verso la via NF-kB

Il virus infetta anche l’epitelio dei polmoni, dei reni, dell’intestino e dell’endotelio vascolare. Entrambe le proteine ​​S1 e S2 hanno provocato un’infiammazione in modo ritardato, con il livello più alto a 24 ore dopo la stimolazione. Questa è stata seguita dall’induzione dell’interferone gamma, ma non dall’IFN di tipo I. La presenza del picco all’interno del citosol, tuttavia, non ha indotto infiammazione nelle cellule epiteliali. I risultati hanno anche mostrato che il picco citosolico all’interno delle cellule epiteliali, ma non delle cellule renali, ha indotto risposte infiammatorie in cellule immunitarie innate co-coltivate.

I ricercatori hanno osservato che la stimolazione spike ha portato all’attivazione della via NF-kB, che è, insieme a MAPK, STAT3 e AKT, una delle vie di segnalazione interessate all’attivazione dei fattori di trascrizione per i geni infiammatori. È stata anche osservata l’attivazione di NF-kB e STAT3 dipendente da TLR2. Tipicamente, i TLR vengono attivati ​​come risultato del riconoscimento dei PAMP sulla superficie cellulare o all’interno dell’endosoma e questa attivazione avviene tramite la proteina adattatore MyD88. I ricercatori hanno scoperto che la proteina spike ha attivato la via NF-kB attraverso questa via riconosciuta. Nello specifico, TLR2, noto per riconoscere le lipoproteine, è stato identificato come il recettore responsabile. Nei topi knockout per TLR2, la stimolazione intraperitoneale con S1 o S2 ha determinato un aumento dei livelli di citochine infiammatorie IL-6, IL-1b e TNFa.

Meccanismo di attivazione delle cellule immunitarie innate

I ricercatori suggeriscono che le cellule immunitarie innate come monociti e macrofagi riconoscano la proteina spike sulla superficie cellulare tramite i loro recettori TLR2, come descritto sopra. In secondo luogo, le cellule epiteliali che esprimono spike possono attivare i macrofagi nelle loro immediate vicinanze. In terzo luogo, le cellule epiteliali possono essere attivate dalla proteina spike extracellulare, inducendo molecole di segnalazione infiammatorie, sebbene non così potenti come le cellule immunitarie innate. Tuttavia, questo fenomeno può verificarsi nei polmoni infettati da SARS-CoV2, che sono il sito principale della malattia nei pazienti COVID-19. Questi dati suggeriscono che TLR2 è il sensore immunitario per la proteina SARS-CoV-2 S, che potenzialmente innesca risposte infiammatorie attraverso l’attivazione della via NF-kB.

La proteina spike è quindi un potente agente PAMP che induce iper-infiammazione attraverso questo percorso. Molti vaccini COVID-19 sono stati sviluppati per fasi avanzate di sperimentazione clinica in un breve periodo. Tuttavia, la maggior parte di loro utilizza l’antigene spike, che può essere importante alla luce dei risultati di cui sopra. In secondo luogo, l’emergere di nuove varianti con ampie mutazioni nella proteina spike può portare a malattie più gravi, possibilmente resistenti agli anticorpi esistenti ea quelli provocati dai vaccini attuali. Ciò rende indispensabile sviluppare terapie efficaci contro il virus. Lo studio suggerisce TLR2 o i suoi adattatori a valle come bersagli terapeutici ideali per ridurre il livello di infiammazione, e le sue conseguenze sull’ospite, nel COVID-19.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Khan S et al. bioRxiv 2021 Mar 20.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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