Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è il disturbo psichiatrico più comune. Nel 2017, l’OMS ha annunciato che la depressione era effettivamente la principale causa di disabilità e cattiva salute in tutto il mondo, con oltre 300 milioni di persone che convivono con la depressione. Il disturbo depressivo maggiore è caratterizzato, dalla 5a edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-5), da umore depresso, perdita di energia, interesse o piacere notevolmente ridotto, ritardo psicomotorio (o agitazione), sensazioni di inutilità o senso di colpa eccessivo o inappropriato, insonnia o ipersonnia, significativa perdita di peso, ridotta capacità di concentrazione e pensieri ricorrenti di morte. La fisiopatologia MDD è riconosciuta come complessa, che va dalle predisposizioni genetiche alle interazioni tra fattori ambientali. Tra questi, possiamo citare interruzioni nei sistemi monoaminici e processi neurodegenerativi, in particolare attraverso processi infiammatori e alterazioni ipotalamo-ipofisarie-surrenali (HPA). La gestione dell’MDD è stata a lungo basata su interventi psicologici e la scoperta di farmaci antidepressivi li ha resi un punto fermo nella gestione dell’MDD.

Tuttavia, con il passare dei decenni, lo sviluppo di antidepressivi ha raggiunto in qualche modo un plateau. Sebbene si siano dimostrati efficaci, non sono ancora ottimali in quanto possiamo vedere tassi di remissione di circa il 30% dopo una terapia con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina di prima linea e un tasso di remissione cumulativo di solo il 70% dopo una quarta linea di trattamento farmacologico. Inoltre, si osserva frequentemente la mancanza di aderenza ai farmaci antidepressivi, la presenza di effetti collaterali è una delle principali cause di questa non conformità. Questo è probabilmente uno dei motivi principali per cui è cresciuto l’interesse per la medicina complementare e alternativa. Per quanto riguarda le medicine alternative, si è iniziato a studiare per il trattamento o la terapia adiuvante composti antinfiammatori, antiossidanti e neuroprotettivi pensati per contrastare i processi degenerativi frequentemente associati alla MDD. In particolare, le linee guida cliniche del Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments hanno recentemente inserito alcuni farmaci alternativi come acidi grassi omega-3, acetil-L-carnitina, estratti di lavanda o oli o zafferano tra i trattamenti aggiuntivi per la gestione della MDD negli adulti.

La curcuma e i suoi meccanismi nella depressione

Monoammine

Negli ultimi decenni, c’è stato un aumento di interesse per la curcumina poiché le prove sulla sua efficacia in un’ampia varietà di malattie sono in aumento, comprese le malattie cardiovascolari, autoimmuni e neurodegenerative, nonché il diabete e i tumori. Pertanto, la curcumina mostra una vasta gamma di proprietà rilevanti nella fisiopatologia della depressione. È stato dimostrato che possiede un’attività antidepressiva in vari modelli animali e in studi clinici. Una dozzina di studi clinici controllati randomizzati sono stati effettivamente condotti, suggerendo complessivamente che la curcumina può essere efficace come trattamento (o trattamento aggiuntivo) del MDD attraverso molteplici meccanismi di azione. La prova che la curcumina è in grado di influenzare i livelli di monoammine nel sistema nervoso centrale, è emersa da studi su animali e in vitro condotti negli ultimi due decenni. Almeno due studi sui ratti hanno dimostrato come la curcumina aumentasse la serotonina e la dopamina in modo dose-dipendente, oltre a inibire gli enzimi della monoamino-ossidasi. Studi più recenti hanno anche dimostrato che la curcumina potrebbe elevare la noradrenalina, la serotonina e la dopamina nella corteccia frontale, nell’ippocampo e nello striato nei ratti. La curcumina è stata vista aumentare l’espressione del recettore 5HT1A per la serotonina nell’ippocampo di topi sottoposti a stress cronico.

Il glutammato

Ma la curcumina sembra interagire anche con il sistema di un altro neurotrasmettitore, il glutammato. Esso è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale e ha un ruolo fondamentale nella regolazione della plasticità sinaptica attraverso i recettori NMDA. Tuttavia, l’aumento anormale della segnalazione NMDAR porta a effetti deleteri sui neuroni (eccitotossicità), fenomeni associati ad es. con epilessia, ictus e SLA. Numerosi rapporti suggeriscono che il sistema del glutammato e l’eccitotossicità sono coinvolti nella fisiopatologia della depressione. Ad esempio, è stato dimostrato che i livelli di glutammato sono elevati nel plasma, nel liquido cerebrospinale e nel cervello dei pazienti con depressione. Uno studio del 2013 ha suggerito che l’azione anti-glutamatergica della curcumina potrebbe essere mediata dalla subunità GluN2B dei recettori NMDA. Inoltre, la somministrazione di una dose sub-efficace (che non ha prodotto un effetto antidepressivo quando somministrata da sola) di curcumina, ha prodotto un effetto simile a un antidepressivo quando associata a una dose sub-efficace di fluoxetina, portando all’ipotesi di un’interazione sinergica tra recettori NMDA e 5-HT.

Curcumina e infiammazione cerebrale

Negli ultimi decenni, poiché la teoria dell’esaurimento delle monoamine è stata il modello principale della fisiopatologia della depressione, sono emerse altre ipotesi. Uno di questi implica che l’infiammazione ha un ruolo chiave nella fisiopatologia della depressione. Questa ipotesi è stata suggerita dal confronto che possiamo fare tra “comportamento di malattia” e sintomi di depressione come anoressia, riduzione dell’attività locomotoria, anedonia e disturbi cognitivi che possono essere trovati in entrambe le condizioni, e alcuni studi hanno dimostrato che questi tipi di sintomi nella depressione erano positivamente correlati con i livelli di proteina C reattiva (PCR). Inoltre, alcuni rapporti hanno indicato l’aumento delle citochine infiammatorie, principalmente interleuchina-1, IL-6 e TNF-α nella depressione. Una meta-analisi che mostra una riduzione dei livelli di citochine infiammatorie dopo la somministrazione di farmaci antidepressivi, ha fornito ulteriore supporto alla relazione tra depressione e infiammazione. Ci sono stati anche studi che dimostrano che i livelli di citochine o PCR potrebbero prevedere l’effetto antidepressivo delle terapie utilizzate, compresi i farmaci antidepressivi e l’esercizio fisico.

Con queste nozioni in mente, numerosi studi hanno effettivamente dimostrato che la curcumina potrebbe inibire la produzione di TNF da parte dei macrofagi e sottoregolare la sua espressione modulando i suoi fattori di trascrizione, come l’NF-kB. Uno studio del 2014 ha dimostrato che la somministrazione di curcumina ha invertito il comportamento depressivo e ha attenuato l’attivazione microglia indotta da LPS e la sovrapproduzione di citochine interleuchina-1β e TNF-α. Potrebbe anche inibire l’attivazione di NF-κB indotta da LPS nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale, interferendo con la sintesi della COX-2, l’enzima coinvolto nella sintesi delle prostaglandine. Per quanto riguarda gli studi su pazienti umani, uno studio clinico condotto nel 2015 ha mostrato che la curcumina ha ridotto le citochine infiammatorie IL-1β e TNF-α nei pazienti depressi rispetto al gruppo placebo. Inoltre, è stato dimostrato in altri studi clinici che la curcumina può abbassare i livelli di TNF-α, IL-6 e CRP nel plasma dei pazienti. Tutto sommato, ciò che si può trarre da questi dati è che la curcumina consente una diminuzione dell’infiammazione.

Il ruolo dell’inflammosoma

Gli inflammasomi sono componenti cruciali della risposta immunitaria innata che avviano reazioni immunologiche contro infezioni microbiche, lesioni ai tessuti e altre aggressioni. L’inflammasoma chiave nella depressione è il complesso di inflammasoma NLRP3. L’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 è correlata all’attivazione della microglìa, i globuli bianchi dentro il cervello. Ha suscitato interesse come elemento esplicativo del motivo per cui le cellule della microglia innescata mostrano sensibilità ai fattori di stress ambientali. Una soglia abbassata per l’attivazione di NLRP3 induce una maggiore produzione di citochine infiammatorie, come IL-1β e IL-18, e quindi provoca una neuroinfiammazione persistente. Ci sono stati alcuni studi che hanno evidenziato il ruolo dell’inflammasoma NLRP3 nella depressione.

Gli studi sugli animali che hanno studiato questa teoria hanno dimostrato che lo stress cronico potrebbe stimolare l’attivazione di NLRP3 nel cervello dei roditori e che, di conseguenza, in assenza dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, lo stress non ha prodotto un comportamento depressivo, anedonia o compromissione sociale in quei topi. È stato anche dimostrato che NLRP3 è attivato nelle cellule mononucleate in pazienti con disturbo depressivo e che alcuni composti antidepressivi sembrano mostrare una diminuzione dell’attivazione NLRP3. La curcumina è stata in grado di inibire la generazione di ROS e l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, che ha portato a una riduzione della secrezione di IL-1β e alla prevenzione della morte neuronale indotta dal glutammato.

Il ruolo della curcuma applicato alla pratica clinica

La polvere di curcuma ha un contenuto di curcumina di appena il 3%. Inoltre, il principio attivo è riconosciuto avere una scarsa biodisponibilità; invero la curcumina si ritrova molto spesso associata alla piperina, un alcaloide che ne potenzia l’assorbimento. Dalla mole complessiva dei risultati ottenuti da trials clinici, non tutti i dati finali sono univoci e mentre ci sono studi molto convincenti, altri lasciano dubbi. Inoltre, buona parte delle prove sull’uomo sono state condotte in paesi asiatici, dove la curcuma è una spezia culinaria di uso comune. Di conseguenza, sarebbe interessante escludere l’effetto della curcuma dietetica, per capire quanto sia reale l’effetto della curcumina nella depressione umana. Oppure, potrebbe essere più interessante sondare l’effetto della curcuma in popolazioni che non ne fanno uso culinario abbondante, come quelle europee o del nuovo continente. Infine, c’è da considerare il substrato depressivo da trattare. Come detto prima, ci sono svariate ipotesi molecolari che possono condurre alla depressione, tra cui alcune non trattate nel presente documento (stress ossidativo, ruolo degli endocannabinoidi, ecc.). Non tutte queste sono co-presenti nello stesso paziente; quindi è possibile che la curcumina abbia selettività di azione solo in certi contesti “molecolari” dimostrabili e non in altri.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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