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Epatite C: focus su complicanze e rischio nei pazienti nefropatici

Generalità

L’epatite C è una malattia infettiva del fegato causata da un virus a RNA (HCV) appartenente al genere Hepacivirus della famiglia dei Flaviviridae. L’infezione spesso decorre in maniera asintomatica o presenta sintomi vaghi e aspecifici. La guarigione avviene in circa il 20% dei casi, ma in un’elevata percentuale di casi (circa 80-85%), l’infezione acuta può cronicizzare e trasformarsi in una patologia di lunga durata e/o condurre alla cirrosi, una condizione grave del fegato che può portare a sviluppare insufficienza epatica e tumore del fegato. Il virus dell’epatite C è una delle principali cause di malattie del fegato in tutto il mondo, con 130-170 milioni di persone infette secondo l’Organizzazione mondiale della sanità. Ogni anno muoiono circa 380.000 persone a causa di patologie del fegato HCV correlate. La malattia è diffusa in tutto il mondo: i paesi con i più alti tassi di infezioni croniche sono l’Egitto, il Pakistan e la Cina.

Circa il 10-20% dei pazienti con infezione cronica presenta un’infiammazione persistente e sviluppa cirrosi epatica e infine carcinoma epatocellulare. La maggior parte delle persone con infezione da HCV non è a conoscenza della propria condizione a causa della sua natura asintomatica. Circa un terzo delle infezioni si risolve spontaneamente nel primo anno, le restanti infezioni persistono e diventano croniche. L’infezione da HCV può progredire fino alla malattia epatica allo stadio terminale, inclusa la cirrosi e il carcinoma epatocellulare (HCC). L’HCV può anche causare gravi problemi a sistemi di organi diversi dal fegato, tra cui vasculite crioglobulinemica, malattie metaboliche delle ossa, malattie renali, malattie cardiovascolari e neoplasie ematologiche. Negli Stati Uniti, l’HCV è una delle principali cause di malattia epatica allo stadio terminale che richiede il trapianto di fegato e si prevede che la mortalità attribuita all’HCV continuerà ad aumentare nei prossimi 10 anni.

Come si trasmette l’HCV

Il virus dell’epatite C si trasmette venendo a contatto con il sangue di una persona infetta (uso di droghe per via endovenosa, trasfusioni di sangue infetto, utilizzo di strumentazioni mediche o estetiche non sterili). Ancora oggi la condivisione di aghi o siringhe è il maggior fattore di rischio di contrarre la malattia. Le trasfusioni di sangue ed emoderivati hanno rappresentato fino agli anni ’90 il fattore di rischio prevalente per la diffusione dell’HCV. Tuttavia, dopo l’introduzione dello screening obbligatorio del sangue basato sulla ricerca degli anticorpi anti-HCV il tasso di incidenza di epatite C associato alle trasfusioni si è quasi azzerato. Meno frequente, ma non impossibile, è la trasmissione per via sessuale. Tuttavia, il rischio è maggiore se si ha un’attività sessuale con più partner, in quanto maggiore è la possibilità di contrarre malattie veneree le cui lesioni cutanee possono costituire una porta di ingresso o di uscita per il virus dell’epatite C. L’infezione si può trasmettere per via verticale da madre a figlio in meno del 5% dei casi.

Sintomatologia clinica

L’epatite C decorre spesso in maniera del tutto asintomatica. I sintomi, quando presenti, sono caratterizzati da dolori muscolari, nausea, vomito, febbre, dolori addominali e ittero (colorazione gialle di sclere e cute). I sintomi si possono presentare prevalentemente dopo due o tre mesi dall’infezione. Dopo l’infezione acuta circa il 60-80% evolve verso l’epatite cronica, spesso accompagnata da una sintomatologia aspecifica dominata spesso da uno stato di fatica e malessere persistenti.

Manifestazioni extraepatiche

Grazie alla sempre maggior conoscenza del virus e del suo comportamento, si è dimostrato che molte patologie extraepatiche sono attualmente correlate all’infezione HCV. Le manifestazioni extra-epatiche ben riconosciute includono ma non sono limitate a; disordini metabolici del glucosio e dei lipidi, malattia aterogena, crioglobulinemia mista, disordini linfoproliferativi, malattia renale, insulino-resistenza (IR), diabete di tipo 2 (T2DM), sindrome sicca, poliartrite simile all’artrite reumatoide e malattie autoimmuni. Inoltre, i pazienti con HCV cronica sono a maggior rischio di sviluppare malattie metaboliche ossee e osteopenia, come è stato osservato in più del 50% dei soggetti infetti. Gli effetti deleteri delle complicanze metaboliche a seguito dell’infezione da HCV sono principalmente dovuti alle alterazioni del metabolismo del glucosio e dei lipidi. Indipendentemente dallo stadio della fibrosi epatica, IR e diabete sono più prevalenti nel corso dell’infezione da HCV e dopo il trapianto di fegato nei pazienti con infezione cronica da HCV (CHC).

È interessante notare che la prevalenza dell’infezione da HCV tra i pazienti diabetici è maggiore rispetto alla popolazione generale di pari età.  La CHC induce un’infiammazione sistemica ed epatica che contribuisce allo sviluppo dell’aterosclerosi attraverso livelli elevati di citochine pro-aterogeniche e chemochine. Il carico sistemico dell’infezione da epatite C supera il carico di malattia del fegato a causa del suo spettro metabolico ed è plausibile che il virus, attraverso le interruzioni dell’omeostasi del glucosio e dei lipidi, stimoli altri meccanismi di danno epatico e contribuisca alla patogenesi dei disturbi extraepatici. Pertanto, è fondamentale avere una conoscenza approfondita dell’impatto metabolico di questa enigmatica malattia sul corpo umano per una gestione ottimale della malattia e delle sue conseguenze. La steatosi epatica nel contesto dell’infezione virale da HCV è considerata come un’entità distinta con specifiche implicazioni cliniche e prognostiche.

La prevalenza della steatosi epatica nei pazienti con infezione da HCV è del 55,54%, che rimane superiore a quella degli individui non infetti. Contrariamente alla steatosi epatica non alcolica che è associata all’iperlipidemia, l’epatite C è collegata a bassi lipidi sanguigni (ipocolesterolemia, ipotrigliceridemia e livelli di colesterolo LDL inferiori). La coesistenza di steatosi epatica non alcolica nei pazienti con infezione da HCV è associata alle caratteristiche della sindrome metabolica ed è un fattore di rischio indipendente per la fibrosi epatica avanzata. Nei pazienti con CHC, il genotipo 3 ha la più alta prevalenza di steatosi epatica (40-86%) mentre i pazienti con altri genotipi è intorno al 50%. Esiste un’associazione diretta tra HCV di genotipo 3 (G3-HCV) e lo sviluppo della steatosi, mentre nei CHC non di genotipo 3, l’insulino-resistenza gioca un ruolo chiave nella fisiopatologia della steatosi epatica.

Complicanze al di fuori del fegato: il muscolo

L’infezione da CHC è associata a perdita di massa muscolare scheletrica, sarcopenia, aumento della deposizione di lipidi nei muscoli (miosteatosi) e bassa forza muscolare. Un recente studio giapponese di Fukui et al. ha dimostrato che la massa muscolare scheletrica diminuisce in accordo con la progressione della malattia epatica nei pazienti maschi con CHC. La sarcopenia, perdita di massa muscolare e funzione, ha un alto tasso di incidenza nei pazienti con cirrosi (30-70%) favorendo l’atrofia delle fibre glicolitiche di tipo II a contrazione rapida. La miosteatosi è caratterizzata da un aumento dell’accumulo di lipidi all’interno delle fibre muscolari ed è una complicanza dell’epatite C / cirrosi che predispone gli individui all’atrofia muscolare nel tempo. BMI elevato, IR, diabete, steatosi, infiammazione, aumento dello stress ossidativo e lipotossicità sono tutti fattori di rischio indipendenti che predispongono i pazienti con CHC a disturbi del muscolo scheletrico. Pertanto, una valutazione completa della sarcopenia che valuta la massa muscolare scheletrica, la forza muscolare e le prestazioni fisiche può fornire ai medici gli strumenti di valutazione del rischio ottimali e le strategie terapeutiche per migliorare la qualità della vita del paziente e per arrestare la progressione della malattia.

Complicanze al di fuori del fegato: il tessuto adiposo

Dopo il fegato e i muscoli scheletrici, il tessuto adiposo è un altro importante sito di IR nelle infezioni da CHC. Il tessuto adiposo è considerato un importante organo endocrino che rilascia polipeptidi biologicamente attivi tra cui adipochine specifiche del tessuto adiposo come la leptina e adiponectina e adipochine specifiche del tessuto non adiposo come l’inibitore I dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1). L’adiponectina (un ormone insulino-sensibilizzante nei muscoli e nel fegato) e la leptina sono più abbondanti nel grasso sottocutaneo mentre PAI-1 si trova in livelli elevati nella matrice extracellulare. Insieme, leptina, adiponectina e PAI-1 sono le abbondanti adipochine che regolano il metabolismo dei lipidi e del glucosio attraverso l’asse adipo-insulare. Le alterazioni nei livelli / funzione delle adipochine sono una delle principali cause di complicazioni multiple, incluso il rischio di sviluppare diabete, cardiopatie e disturbi neurodegenerativi. Un’interazione tra virione HCV e adipociti è suggerita da una forte relazione tra carica virale HCV e grasso sottocutaneo. I pazienti con CHC hanno una significativa resistenza all’insulina del tessuto adiposo sottocutaneo rispetto ai controlli con BMI abbinato.

Lim et al. hanno suggerito che l’eradicazione virale migliora la sensibilità all’insulina del tessuto adiposo, epatico e globale. Anche se i livelli sierici di adiponectina e leptine sono associati a IR, l’IR associata a HCV è prevalentemente un effetto diretto specifico del virus indipendente dalle citochine. Sebbene i dati siano limitati, le nuove adipochine hanno un ruolo importante nella regolazione della sensibilità all’insulina nei soggetti con epatite C. È stato scoperto che Vaspin (sieroina A12) migliora la sensibilità all’insulina e la tolleranza al glucosio e riduce la sintesi del TNF-α. I livelli sierici di vaspin sono significativamente diminuiti nei pazienti con infezione da HCV cronica senza fibrosi avanzata e aumentati nei casi di fibrosi avanzata, suggerendo che vaspin sia un interruttore del meccanismo compensatorio nell’insulino-resistenza associata ad HCV. Anche il livello di un’altra adipochina, la visfatina, aumenta nella CHC ed è inversamente associato all’attività infiammatoria.

Malattia renale cronica e il rischio di infezione

La malattia renale cronica (CKD) è un problema di salute pubblica mondiale, a causa del continuo aumento del numero di pazienti. La crescente prevalenza di CKD è dovuta soprattutto al crescente numero di pazienti con diabete mellito (DM) e ipertensione, che sono i principali fattori di rischio della malattia. Il rischio di infezione nei pazienti in emodialisi è considerevole, spiegato da una ridotta immunità e dalla necessità di frequenti ricoveri e interventi chirurgici. Inoltre, la stessa emodialisi comporta un’esposizione frequente e / o prolungata al sangue per accesso vascolare e circuito extracorporeo, e dalla vicinanza di altri pazienti durante la dialisi, il contatto con il personale medico e il cambio della macchina per dialisi. L’infezione da HCV è relativamente comune nei pazienti in emodialisi. Quindi, a differenza delle complicanze citate prima, è l’epatite C ad essere la complicanza della malattia renale cronica e, in minor misura, del trapianto renale in caso di soggetti elegibili di trapianto.

L’associazione dell’epatite cronica con l’HCV con una maggiore morbilità-mortalità dei pazienti trapiantati ed emodializzati è descritta in numerosi studi nella letteratura specializzata. Inoltre, studi statistici mostrano una prevalenza di infezione tra i pazienti con CKD tra il 5 e il 60%. La predominanza tra i pazienti in emodialisi è supportata da numerosi studi nella letteratura specifica. Nonostante lo sviluppo di linee guida per la prevenzione, il rischio di trasmissione del virus non è stato sostanzialmente ridotto. Ciò giustifica la necessità di aumentare la formazione del personale medico e dei pazienti al fine di apprendere le regole di prevenzione della trasmissione dell’HCV nel centro di emodialisi. Allo stesso tempo, per prevenire la trasmissione dell’infezione, è necessario conoscere lo stato immunologico dei pazienti. Pertanto, il controllo periodico e lo screening dei pazienti è particolarmente importante perché la maggior parte dei pazienti non presenta una sintomatologia clinica suggestiva per l’infezione da HCV.

Diagnosi clinica

Dal momento che molti soggetti non sviluppano una sintomatologia classica, la diagnosi di epatite C si affida soprattutto agli esami del sangue. Molto spesso, infatti, si scopre di avere l’epatite C solo grazie a questi esami eseguiti, ad esempio, in occasione di una donazione del sangue o di un intervento chirurgico. Gli esami disponibili per diagnosticare l’epatite C sono:

  • ricerca degli anticorpi anti-HCV, per stabilire se il soggetto è entrato in contatto con il virus e se ha, quindi, sviluppato anticorpi. Questo esame non permette di distingue tra malattia pregressa o in atto;
  • ricerca dell’HCV-RNA, per determinare la presenza o meno del virus nel sangue. La valutazione della carica virale, per confermare la diagnosi di epatite C, si basa su un test molecolare basato sulla polymerase chain reaction (PCR), una tecnologia molto sensibile che consente di analizzare quantità minime del genoma dell’HCV. Se questo test risulta positivo (HCV-RNA qualitativo), significa che la replicazione virale è in corso e, quindi, vi è un’infezione. La stima della carica virale (HCV-RNA quantitativo) fornisce, inoltre, importanti indicazioni sulla risposta del paziente al trattamento e all’eventuale necessità di modificare il regime terapeutico;
  • genotipizzazione virale, per stabilire il genotipo del virus (ad esempio 1a, 2a, 2b, 3…). Anche questa indagine è utile per impostare correttamente la terapia antivirale.

Per i pazienti in emodialisi cronica, il test per l’infezione da HCV viene eseguito quando viene iniziata la RRT o quando il paziente viene trasferito da un altro centro di dialisi, o quando il metodo RRT viene cambiato (dalla dialisi peritoneale all’emodialisi), nonché periodicamente, ogni sei mesi . La diagnosi dell’infezione da HCV richiede due categorie di test di laboratorio: test sierologici per la rilevazione di anticorpi anti-HCV e test molecolari per la rilevazione di particelle virali. Questo approccio è anche appropriato per la diagnosi di infezione da HCV nei pazienti in emodialisi cronica. C’è un lasso di tempo tra il momento dell’infezione da HCV e il rilevamento degli anticorpi nel sangue. Questo periodo di tempo, chiamato “finestra sierologica”, varia da paziente a paziente. I test sierologici attualmente disponibili consentono di rilevare gli anticorpi anti-HCV in media 7-8 settimane dopo il momento dell’infezione.

Terapia farmacologica

La terapia dell’epatite C negli ultimi anni ha subito una vera rivoluzione. I primi farmaci ad essere stati impiegati sono stati l’interferone-alfa pegilato e la ribavirina, la cui efficacia non era sempre certa. Nel 2012 sono stati immessi in commercio i farmaci antivirali ad azione diretta (DAA) di I generazione, gli inibitori delle proteasi (boceprevir e telaprevir) utilizzati in associazione con interferone e ribavirina solo per alcune tipologie di pazienti. Dalla fine del 2014, sono divenuti disponibili in Italia i nuovi DAA di II generazione (inibitori di polimerasi, inibitori di proteasi ed inibitori della proteina NS5A) che, utilizzati nelle opportune combinazioni, si mostrano un’efficacia in circa il 90% dei pazienti e una buona tollerabilità.

In un primo momento l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) aveva stabilito la prescrizione a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) solo per alcune categorie di pazienti. Con determina n. 500 del 24 marzo 2017 la rimborsabilità dei DAA è stata estesa a tutti i pazienti con infezione HCV, indipendentemente dal grado di malattia, collocando l’Italia tra i Paesi che hanno trattato il maggior numero di pazienti. A giugno 2019 sono stati avviati al trattamento 185.694 pazienti.

Farmaci attualmente disponibili in Italia

  • IFN-pegilato alfa2a e alfa2b
  • Ribavirina
  • Antivirali diretti di seconda generazione
    • Daclatasvir
    • Dasabuvir
  • Associazioni pre-costituite
    • Elbasvir/Grazoprevir
    • Sofosbuvir/Velpatasvir
    • Glecaprevir/Pibrentasvir
    • Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir
    • Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
  • Antivirali diretti di seconda generazione in fascia C
    • Sofosbuvir
    • Sofosbuvir/Ledipasvir

L’esperienza sul campo col sofosbuvir: il caso della malattia renale

Le linee guida nazionali per il trattamento dell’infezione da HCV tra i pazienti in emodialisi raccomandano diversi antivirali ad azione diretta (DAA). I regimi a base di sofosbuvir non sono raccomandati per i pazienti che necessitano di emodialisi, poiché la clearance renale del farmaco è la principale via di eliminazione, sebbene poiché la recente modifica dell’etichetta della FDA statunitense, rimuovendo le restrizioni sul suo utilizzo nella compromissione renale, questo cambierà senza dubbio. Tuttavia, gli studi clinici forniscono la prova che l’uso del sofosbuvir, tra i pazienti HCV positivi con insufficienza renale, è efficace e sicuro. Questo dato è stato confermato da una recentissima metanalisi del 2020 che ha sommarizzato 20 studi clinici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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