HomeRICERCA & SALUTEMalattia infiammatoria intestinale: il ruolo delle nuove varianti ICOSL e CARMIL2

Malattia infiammatoria intestinale: il ruolo delle nuove varianti ICOSL e CARMIL2

Circa 1,6 milioni di americani hanno una malattia infiammatoria intestinale. L’interleuchina-10, o IL-10, era già nota come uno dei principali attori nella prevenzione dell’infiammazione intestinale stabilendo e mantenendo l’omeostasi immunitaria nell’intestino, dove è vitale per l’ospite avere una pacifica convivenza con i normali microbi intestinali, mentre il sistema immunitario sta  in guardia contro gli agenti patogeni. IL-10 è prodotta dalle cellule T-regolatorie CD4+ nell’intestino. Il ligando ICOS, o ICOSL, è espresso sulle cellule B e sulle cellule dendritiche del sistema immunitario e aiuta a controllare l’attivazione e la differenziazione delle cellule T, due fasi della risposta immunitaria dell’ospite ai patogeni microbici. ICOSL è stato implicato nel miglioramento della segnalazione dei recettori di riconoscimento, nell’induzione della produzione di IL-10 da parte delle cellule T CD4 e nella generazione di anticorpi ad alta affinità per antigeni specifici, tutti fattori che possono potenzialmente spiegare il suo coinvolgimento nell’infiammazione gastrointestinale. Sia IL-10 che ICOSL hanno alleli di rischio noti per la malattia infiammatoria intestinale, ma la loro interazione sinergica non era nota.

I ricercatori hanno trovato una sinergia inaspettata tra il ligando ICOS (una proteina stimolatrice delle cellule T) e l’interleuchina-10, una citochina immunoregolatrice, per prevenire la malattia infiammatoria intestinale nei topi. Lo studio aiuterà la comprensione e la ricerca futura su questo disturbo immunitario, che include il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. La ricerca è stata condotta da Craig Maynard, PhD, assistente professore presso l’Università dell’Alabama presso il Dipartimento di Patologia di Birmingham. Negli esseri umani, la completa carenza di ICOSL o del recettore ICOS a cui si lega l’ICOSL causa un’immunodeficienza combinata con ripetute infezioni batteriche e virali. Al contrario, i topi con deficit dei recettori ICOSL o ICOS mantengono una sana omeostasi intestinale in specifiche condizioni prive di patogeni. In questo studio, i ricercatori dell’UAB hanno scoperto che i topi con deficit di ICOSL – come i topi con deficit di recettore ICOS precedentemente studiati – ospitavano frequenze e numeri aumentati di cellule T CD4+ produttrici di IL-10, in particolare nel colon prossimale.

Quando i ricercatori hanno esaurito temporaneamente le cellule produttrici di IL-10 nei topi con deficit di ICOSL, hanno visto un cambiamento sorprendente: il rapido insorgere di una grave infiammazione nel colon prossimale. Mentre il numero di cellule T CD4 + produttrici di IL-10 è stato aumentato nei topi con deficit di ICOSL, il numero di cellule T helper follicolari associate al colon e le cellule plasmatiche che producono rispettivamente anticorpi (IgA e IgG) sono diminuiti. I topi hanno anche avuto una drastica riduzione degli anticorpi contro i microbi intestinali normali, che includeva un riconoscimento limitato degli antigeni implicati nella progressione della malattia infiammatoria intestinale. Questi includevano antigeni flagellina derivati ​​da diversi membri della famiglia delle Lachnospiraceae. È noto che questi batteri si arricchiscono nelle comunità intestinali associate al muco e i pazienti con malattia di Crohn hanno anticorpi contro due degli antigeni flagellina delle Lachnospiraceae.

I topi avevano anche anticorpi IgA e IgG ridotti che miravano agli antigeni di più specie di batteri anaerobici noti per essere associati alla malattia infiammatoria intestinale attiva. L’ablazione simultanea di entrambe le vie, ICOSL e IL-10, nei topi neonati causava una colite grave con evidenza di malattia già a quattro settimane, se i topi venivano allevati con madri carenti di ICOSL. Tuttavia, questa infiammazione intestinale a esordio precoce è stata ritardata quando i topi neonati sono stati allevati da madri sufficienti per ICOSL, mostrando un ruolo protettivo per gli anticorpi materni. I risultati complessivi suggeriscono che l’induzione di anticorpi dipendenti da ICOSL e di IL-10 derivato da cellule T può essere adattamenti simultanei dell’ospite all’occupazione microbica di una nicchia vicino all’epitelio nell’intestino. L’esplorazione futura dei microbi specifici che guidano queste risposte, potrebbe potenzialmente identificare nuovi approcci specifici per l’antigene per rafforzare le difese immunitarie della mucosa.

Un altro team ha scoperto che la carenza di un’altra molecola co-stimolatoria immunitaria può avere effetto simile a quello della deficienza genica di ICOSL, stavolta in contesto pediatrico. È stato scoperto che CARMIL2, noto anche come RLTPR, regola l’organizzazione del citoscheletro, l’endocitosi e la migrazione cellulare. CARMIL2 è essenziale per la costimolazione dei linfociti T tramite CD28 e lo sviluppo di linfociti T regolatori (Tregs). L’importanza critica di CARMIL2 per l’omeostasi immunitaria umana è stata recentemente evidenziata dall’identificazione di bambini con mutazioni germinali con perdita di funzione in CARMIL2. I pazienti hanno manifestato fenotipi immuno-correlati variabili nella prima infanzia caratterizzati da infezioni batteriche, virali e fungine (es. malattie da micobatteri invasivi, candidosi mucocutanea, verruche, mollusco contagioso, dermatite ed esofagite). In uno studio di qualche settimana fa, sono stati riportati 5 pazienti da 3 parenti non imparentati con nuove mutazioni con perdita di funzione nei fenotipi CARMIL2 e IBD-simili.

L’identificazione della carenza di CARMIL2 pericolosa per la vita ha implicazioni critiche per l’assistenza clinica dei pazienti con IBD ad insorgenza molto precoce. Anche se non è stato ancora stabilito un trattamento mirato per la carenza di CARMIL2, la conoscenza di un’immunodeficienza sottostante, però, può fornire argomenti razionali per prevenire la chirurgia (es. colectomia) e utilizzare trattamenti non convenzionali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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