HomeMALATTIEMALATTIE APPARATO RESPIRATORIOEnfisema polmonare: focus su nuovi fattori genetici e terapie potenziali

Enfisema polmonare: focus su nuovi fattori genetici e terapie potenziali

Introduzione

L’enfisema è una malattia polmonare caratterizzata dalla progressiva distruzione, dilatazione e perdita di elasticità degli alveoli, le strutture a forma di sacchetto che si trovano alla fine delle diramazioni più piccole dei bronchi e che rappresentano la sede ove avvengono gli scambi gassosi tra il sangue e l’aria che respiriamo. Negli alveoli il sangue si carica di ossigeno trasportato dall’aria inspirata e rilascia anidride carbonica che viene eliminata con l’aria espirata. Nell’enfisema, la progressiva distruzione degli alveoli, determina la riduzione della superficie polmonare adibita agli scambi gassosi, quindi il sangue non riesce più a ricevere ossigeno sufficiente e a eliminare tutta l’anidride carbonica prodotta dall’organismo. Il danno progressivo degli alveoli può portare alla formazione di bolle la cui rottura può portare ad una complicanza dell’enfisema: lo pneumotorace (l’aria finisce nel cavo pleurico e collassa il polmone).

Cause riconosciute

Le principali causa di enfisema sono:

  • il fumo di tabacco (causa piu frequente)
  • l’esposizione prolungata a fumo passivo
  • l’inquinamento atmosferico o indoor (es. fumi da stufette, caminetti, vapori, ecc)
  • l’esposizione professionale a fumi, polveri o vapori irritanti sul posto di lavoro
  • il deficit di alfa 1 anti-tripsina (A1AT), una proteina che protegge le fibre elastiche del polmone dalla distruzione.

L’alfa1-antitripsina infatti inibisce una proteina (l’elastasi neutrofila) che distrugge la struttura elastica del polmone e che viene rilasciata dalle cellule del sangue chiamate neutrofili che accorrono al polmone durante i fenomeni infiammatori. Ridotti livelli di AAT su base genetica o acquisita lasciano campo libero all’azione distruttrice della elastasi neutrofila. La carenza congenita (o deficit ereditario) di alfa1-antitripsina (DAAT), è un disordine genetico che si trasmette come carattere autosomico co-dominante, che conferisce un aumentato rischio di sviluppare una patologia polmonare e/o una patologia epatica. Il DAAT colpisce 1 individuo su circa 5.000 in Italia. AAT è codificata dal gene SerpinA1, che ha alleli. Gli alleli più comuni di AAT sono M, S e Z. Gli alleli M comuni, rappresentano circa il 95% di quelli osservati nella popolazione caucasica e sono caratterizzati da livelli normali di AAT sierica (più di 20 mg/dL).

Gli alleli AAT che conferiscono un rischio elevato per la patogenesi dell’enfisema polmonare sono quelli in cui alleli carenti o nulli sono combinati in stati omozigoti o eterozigoti o eterozigoti composti che si traducono in livelli sierici di AAT al di sotto di una soglia difensiva (60 mg/dL). La S (E264V), la variante carente dell’AAT è più frequente nell’area mediterranea ed è associata a riduzioni minori dei livelli sierici di AAT (81-180 mg/dL). La variante Z dell’AAT è la variante carente più comune con livelli sierici tra gli omozigoti. La variante Z (E342K) è caratterizzata da una grave riduzione del livello di AAT. La maggior parte delle popolazioni dell’Europa settentrionale ha un allele Z grave con una frequenza di circa 1/2000. Tipicamente, gli omozigoti ZAAT portano la mutazione E342K nell’esone 5 del gene SerpinA1 e soffrono di enfisema a esordio precoce.

Altre cause su base genetica

La proteina ApoE

I modelli genetici murini hanno identificato un ruolo per la via apoE / LDLR nello sviluppo polmonare specifico per il sesso. I topi maschi, ma non femmine, con una delezione dei geni murini ApoE o Ldlr hanno una ridotta formazione di unità di scambio gassoso polmonare, compatibile con l’alveologenesi dello sviluppo alterata, nonché un’elevata resistenza delle vie aeree e una più rapida perdita di rinculo polmonare con l’età. Il ruolo sesso-specifico dell’apoE nell’alveologenesi alterata è coerente con la presenza di vie di sviluppo polmonare apoEindipendenti nelle femmine di topo. Inoltre, i topi con deficit di ApoE, ma non con deficit di Ldlr, hanno aumentato i livelli sierici sia di lipoproteine ​​a densità molto bassa che di trigliceridi, con aumenti associati dei livelli alveolari di fosfatidilcolina disaturata, che è sintetizzata dagli AEC di tipo II e funziona come la principale lipide tensioattivo che abbassa la tensione superficiale.

ApoE svolge un ruolo protettivo locale nella patogenesi dell’enfisema sperimentale causato dallo stress ossidativo e dall’infiammazione indotti dal fumo di sigaretta. I topi con deficit di apoe alimentati con una dieta regolare ed esposti al fumo di sigaretta per 3 giorni avevano aumentato lo stress ossidativo, la perossidazione lipidica, l’infiammazione polmonare neutrofila, l’espressione di MMP, l’allargamento dello spazio aereo e la compliance polmonare. Questi cambiamenti sono stati associati a una diminuzione del livello e dell’attività della deacetilasi sirtuina 1 dipendente dal NAD, che può predisporre il polmone alla disfunzione endoteliale a causa dell’aumentata acetilazione e inattivazione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS). Questo enzima regola la dilatazione dei vasi sanguigni anche nel sistema vascolare polmonare.

La telomerasi

Il ruolo della genetica della telomerasi nella malattia polmonare familiare è venuto prima da uno studio su una famiglia di tre generazioni che è stata trovata portatrice di una mutazione deleteria nel gene della trascrittasi inversa della telomerasi, TERT (21). In questa famiglia, il fenotipo IPF era il più comune (21). Le mutazioni in TERT sono ora riconosciute come la causa più prevalente di fibrosi polmonare familiare. Ad oggi, è stato dimostrato che mutazioni in sette geni telomerasi e telomeri causano malattie polmonari familiari; insieme, spiegano un terzo dell’eredità nella fibrosi polmonare familiare. Includono geni che codificano i componenti essenziali della telomerasi: TERT, il componente catalitico, e TR, l’RNA della telomerasi.

La prevalenza delle mutazioni della telomerasi nei pazienti con enfisema grave ad esordio precoce è stata recentemente segnalata essere paragonabile al deficit di alfa-1 antitripsina in due coorti. Oltre alle implicazioni per la biologia dell’enfisema, il legame tra la genetica della telomerasi e dell’enfisema ha rilevanza per la cura del paziente, poiché i portatori della mutazione hanno comorbidità ricorrenti e ben descritte. Ad esempio, i pazienti con sindromi dei telomeri corti hanno una maggiore incidenza di sindrome epato-polmonare, che causa ipossia a causa dello shunt intrapolmonare. Distinguere l’eziologia della dispnea e dell’ipossia nei pazienti con enfisema è ovviamente fondamentale per interpretare gli studi sulla funzionalità polmonare e per valutare la gravità della malattia polmonare parenchimale.

Patogenesi su modello classico

Il deficit di AAT è stato in passato associato all’enfisema e alla BPCO che guidano il concetto di proteasi / antiproteasi per la fisiopatologia dell’enfisema. Questo concetto è rimasto al centro di tutti gli studi clinici e di ricerca volti a comprendere la malattia polmonare parenchimale negli ultimi cinque decenni. Andando oltre questo concetto di carenza di AAT, studi recenti hanno suggerito che altre proteasi o eventi guidati da proteasi come un’eccessiva infiammazione neutrofila mediata da citochine, sovraccarico di proteasi e apoptosi sono coinvolti nella patogenesi dell’enfisema quando i livelli sierici di AAT sono normali. Queste osservazioni sono diventate più complesse negli ultimi anni che anche nel deficit di AAT, il decorso clinico appare complicato, con sviluppo variabile della malattia anche nei fumatori e risposta inadeguata alla terapia di aumento della AAT.

 Oltre all’infiammazione guidata dalle citochine, i polimeri Z-alfa-1 antitripsina (ZAAT) presenti nei polmoni possono anche alimentare l’infiammazione nella carenza di AAT. Poiché i polimeri ZAAT sono sostanze chemiotattiche per i neutrofili; la colocalizzazione può innescare il rilascio di mieloperossidasi e la sovraregolazione delle molecole di adesione dei neutrofili. Da queste osservazioni, si potrebbero spiegare le importanti neutrofilie interstiziali osservate nei polmoni dei pazienti con deficit di Ztype AAT. Di conseguenza, NE libero si lega ai macrofagi alveolari e innesca il rilascio di leucotriene B4. È stato scoperto che i polimeri ZAAT si co-localizzano con i neutrofili negli alveoli dei pazienti con deficit di AAT. In un modello murino in vivo, l’ossidazione indotta dal fumo di sigaretta di ZAAT aiuta la loro polimerizzazione all’interno del polmone. Inoltre, in un modello murino di enfisema, i frammenti di elastina rilasciati in risposta al fumo di sigaretta agiscono come molecole chemiotattiche e quindi reclutano globuli bianchi.

Tra le varie varianti di AAT, ZAAT ha la ridotta capacità di inibire la elastasi. La perdita di funzione dell’AAT nei polmoni porta ad un’attività disregolata dell’elastasi, che funge da motore principale dell’enfisema; la malattia più specificamente grave è descritta negli omozigoti AAT nulli. Pertanto, i polimeri ZAAT agiscono come una molecola infiammatoria o una sostanza chemiotattica per danneggiare il parenchima polmonare. Quasi il 70% dello ZAAT viene degradato all’interno degli epatociti dalla via di degradazione associata a ER, il 15% raggiunge una struttura efficace che viene secreta in circolazione e il resto si auto-associa per formare polimeri. Sono questi, quindi, che nel corso del tempo (anni) faranno da innesco alla comparsa e mantenimento della malattia.

Sintomatologia clinica

  • dispnea, all’inizio da sforzi importanti, poi sempre più leggeri, infine anche a riposo
  • tosse cronica con escreato, soprattutto se si associa bronchite cronica
  • tachipnea (aumento degli atti respiratori al minuto) con espirazione prolungata: aumenta col progredire della malattia
  • tachicardia (aumento del numero dei battiti cardiaci al minuto): aumenta col progredire della malattia
  • cianosi: le unghie e le labbra del paziente possono diventare violacee col progredire della malattia
  • torace a botte: il paziente con enfisema mostra un torace dilatato (come se fosse fisso in ispirazione), a forma di botte, per accumulo progressivo di aria nei polmoni
  • fatica del muscolo diaframma, il principale muscolo della respirazione che si appiattisce progressivamente riducendo via via la sua funzione
  • uso dei muscoli respiratori accessori.

Diagnostica medica

In genere la diagnosi di enfisema viene posta quando la malattia è già in fase avanzata. Nella fase iniziale i pazienti non danno troppo peso ai sintomi, prevalentemente alla dispnea da sforzo, e tendono ad adeguare il loro stile di vita, evitando di compiere quelle attività che provocano loro l’affanno. Con il progredire della malattia, l’affanno aumenta limitando sempre più lo svolgimento delle normali attività della vita quotidiana. È a questo punto che la maggior parte delle persone si rivolge al medico. Se l’enfisema si manifesta precocemente (prima dei 45 anni di età) e/o in assenza di fattori di rischio riconosciuti è utile effettuare il dosaggio ematico dell’AAT e valutare la presenza di eventuali alterazioni genetiche. In caso di positività la ricerca della malattia va estesa anche a tutti i parenti di primo grado del paziente.

Per la valutazione dell’enfisema ci si avvale dei seguenti esami diagnostici:

  • radiografia del torace: può confermare la diagnosi di enfisema nei casi ormai avanzati e aiuta ad escludere altre patologie che causano dispnea
  • TAC torace: consente una valutazione più accurata dell’architettura del polmone e dei danni provocati dall’enfisema, anche in fasi più precoci
  • emogasanalisi: è un prelievo di sangue arterioso, normalmente ottenuto da un’arteria del polso, che consente di misurare il contenuto di ossigeno e anidride carbonica nel sangue
  • prove di funzionalità respiratoria (come la spirometria): consentono di la misurare volumi e flussi polmonari
  • test del cammino (a 6 minuti): serve a valutare il grado di tolleranza allo sforzo fisico e a monitorare l’efficacia di un programma di riabilitazione respiratoria.

Terapia medica corrente

I farmaci, da assumere su indicazione e prescrizione del proprio medico curante, non sono in grado di riparare il danno strutturale provocato dall’enfisema, possono tuttavia alleviarne i sintomi e ritardarne la progressione:

  • corticosteroidi per via inalatoria (attraverso spray predosati, aerosol)
  • broncodilatatori per via inalatoria (attraverso spray predosati, aerosol)
  • antibiotici per via sistemica in caso di infezioni polmonari

Inoltre il trattamento dell’enfisema si basa su:

  • programmi di riabilitazione respiratoria
  • ossigenoterapia (nelle quantità prescritte dallo pneumologo sulla base dei valori di ossigeno rilevati tramite emogasanalisi e saturimetria)
  • terapia chirurgica: comprendono la bullectomia, gli interventi di riduzione delle parti di polmone più danneggiate dall’enfisema e l’impianto di valvole bronchiali. Nei casi gravissimi è opinabile il trapianto polmonare;
  • procedure endoscopiche di riduzione di volume (in casi molto selezionati e in centri specializzati)
  • ventilazione meccanica erogata in modo non invasivo (maschere) in casi selezionati, in genere caratterizzati da alti livelli di PaCO2 e frequenti ricoveri per riacutizzazione della malattia. La ventilazione meccanica invasiva erogata tramite cannula tracheostomica è riservata ai casi più gravi.

Terapia rigenerativa: acido retinoico

L’acido retinoico e altri retinoidi attivano i recettori ormonali nucleari, il recettore dell’acido retinoico (RAR-alfa) e il recettore X dei retinoidi (RXRa), per attivare e / o reprimere l’espressione genica per modulare la struttura e la funzione dei tessuti. Inoltre, i retinoidi regolano i recettori dei fattori di crescita associati alla settazione alveolare e alla riparazione epiteliale. Pertanto, vi è interesse nel potenziale per i retinoidi di ripristinare la funzione polmonare e rallentare la progressione dell’enfisema; tuttavia, gli studi sui retinoidi negli esseri umani finora non sono riusciti a replicare i risultati negli animali. Inoltre, una grave AATD può presentarsi come malattia del fegato (cirrosi) e vi è un crescente interesse per la modificazione della malattia che protegge i meccanismi di proteostasi. Le potenziali molecole includono la carbamazepina, che si è dimostrata promettente nei modelli murini, ed è attualmente oggetto di studio in uno studio clinico di fase II per il suo utilizzo nella malattia epatica correlata all’AATD.

Terapia rigenerativa: acido ialuronico

Papakonstantinou et al. (2015) hanno quantificato i livelli di IAL, HA sintetasi e ialuronidasi nel lavaggio broncoalveolare (BAL) di pazienti con BPCO stabile (53 pazienti) e nei pazienti durante una riacutizzazione (44 pazienti) e ha confrontato questi livelli con quelli di soggetti sani. I livelli di IAL, HA sintetasi e ialuronidasi erano significativamente più alti nei pazienti con BPCO, sia nella fase stabile che durante le riacutizzazioni, rispetto ai livelli nei soggetti sani, che hanno prodotto un aumento dei frammenti di IAL a basso peso molecolare. Hanno anche dimostrato che il contenuto plasmatico di acido ialuronico si correla con la mortalità futura. A causa della ricerca che ha supportato l’idea che l’esaurimento di acido ialuronico nei polmoni con enfisema potrebbe essere un fattore che ha aumentato la progressione dell’enfisema, alcuni studi sono stati progettati per valutare se la somministrazione esogena di IAL potrebbe avere un impatto protettivo contro l’attività dell’elastasi, formando una barriera che protegge le fibre elastiche dei polmoni.

Una preoccupazione comune e ragionevole circa l’applicazione di HA ad alto peso molecolare nella malattia infiammatoria è che sarà degradato a HA a frammenti brevi, “aggiungendo così carburante al fuoco” nel medio o lungo termine. Tuttavia, non ci sono prove di questo effetto né nei modelli animali né negli studi sull’uomo che hanno utilizzato HA ad alto peso molecolare per diverse settimane. In questo contesto, diversi studi effettuati su modelli animali e umani hanno dimostrato un effetto protettivo dell’HA aerosolizzato e dei suoi prodotti di degradazione nel rimodellamento delle vie aeree dei pazienti con BPCO, probabilmente per aderenza alle fibre elastiche e proteggendole dall’idrolisi chimica dell’elastina da parte del pancreas ed elastasi neutrofile, non inibendole chimicamente. Questo effetto è stato dimostrato in vivo in modelli di enfisema polmonare nei criceti.

Un recente studio (2017) è stato condotto su 11 pazienti con BPCO, per valutare la sicurezza dell’HA aerosol e se la sua somministrazione ha modificato la degradazione dell’elastina misurando l’isodesmosina (marker di integrità elastica che aumenta nel danno). Otto pazienti hanno ricevuto lo 0,01% di acido ialuronico con peso molecolare di 150 kDalton sciolto in 3 mL di soluzione isotonica due volte al giorno, e tre pazienti hanno ricevuto 3 mL di isotonica semplica. Gli autori non hanno trovato alcun evento avverso rilevante e hanno dimostrato che i livelli di isodesmosina erano ridotti in modo significativo nei pazienti che ricevevano l’acido ialuronico con aerosol. Si è trattato di uno studio pilota, che necessita di dati maggiori per confermare l’applicabilità del principio.

Prevenzione attiva

Per prevenire la condizione è necessario:

  • smettere di fumare ed evitare l’esposizione al fumo passivo
  • evitare di venire a contatto con sostanze irritanti per le vie respiratorie, in casa (fumi e vapori di cottura, spray per l’igiene della casa, detergenti, vernici, ecc.) ed all’esterno (inquinanti, gas di scarico, ecc.)
  • praticare attività fisica regolare ed esercizi di ginnastica respiratoria
  • seguire una dieta sana ed equilibrata
  • prevenire le infezioni polmonari, attraverso le vaccinazioni anti-pneumococcica e antinfluenzale. Questo è dovuto a differenze di composizione di microbiota polmonare.

Il microbiota polmonare nei pazienti con AATD è diverso da quello dei normali pazienti fumatori con BPCO ed enfisema. I pazienti con AATD in terapia di aumento (AT) hanno neutrofili nell’espettorato inferiori e una carica batterica specifica inferiore (Moraxella catarrhalis e Streptococcus pneumoniae). Tra i pazienti con bronchiectasie, il rischio di infezione da micobatteri non tubercolari sembra essere maggiore nei pazienti con AATD rispetto alla discinesia ciliare primaria e all’immunodeficienza comune variabile, forse perché l’AAT inibisce la rapida crescita dell’infezione da micobatteri nei macrofagi, migliorando così l’immunità dei macrofagi contro i micobatteri. È stato anche postulato un potenziale legame tra AATD e infezioni invasive, come l’aspergillosi polmonare.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Papakonstantinou E et al. Eur Respir J 2019; 53:1801183.

Lipson DA et al. N Engl J Med. 2018; 378(18):1671–80. 

Criner G et al. Am J Resp Crit Care Med 2018; 198:1151-64.

Rogliani P et al. Pulmon Pharmacol Ther 2018; 50:28-37.

Cantor J, Ma S, Turino G. Int J COPD 2017; 12:2747–2752.

Stanley SE et al. Ann Am Thorac Soc 2016; 13(S5):S447.

Yao X et al. Amer J Resp Cell Mol Biol 2016; 55(2):159.

Alder JK, Stanley SE et al. Chest 2015; 147:1361–1368.

Stanley SE, Chen JJ et al. J Clin Invest 2015; 125:563–570.

Cogan JD et al. Am J Resp Crit Care Med 2015; 191:646.

Stockley RA. Clinical Chest Med. 2014; 35(1):39-50.

Wewers MD, Crystal RG. COPD 2013; 10Suppl 1:64–67.

Alder JK et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:904.

Arunachalam G et al. J Inflammation (London) 2010; 7:34.

Sciurba FC et al. New Engl J Med 2010; 363:1233–1244

Alder JK et al. PNAS USA 2008; 105:13051–13056.

Cronkhite JT et al. Am J Resp Crit Care Med 2008; 178:729.

DeMeo DL, Sandhaus RA e tal. Thorax 2007; 62:806–813.

Chen J, Chen Z et al. J Physiol. 2006; 572:625–638.

Stoller JK Aboussouan LS. Lancet 2005; 365(9478):2225.

DeMeo DL, Silverman EK. Thorax 2004; 59 (3):259-264.

Silverman E et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2152.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI

CHIUDI
CHIUDI