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Le evoluzioni del SARS-CoV2: tra anticorpi e vaccini meno efficaci e nuove varianti emergenti

L’effetto di diversi anticorpi neutralizzanti, sia indotti dal vaccino che da sieri di convalescenza, suggerisce che stanno emergendo nuove varianti che possono eludere la risposta immunitaria umana. Gli anticorpi neutralizzanti vengono prodotti contro i domini RBD e NTD della proteina spike da individui infetti e vaccinati. Alcuni anticorpi monoclonali specifici per RBD sono attualmente in fase di sperimentazione clinica o sono approvati per l’uso per il trattamento di pazienti COVID-19. La continua diffusione del virus ha portato a una rapida evoluzione, con diverse varianti che emergono in diverse parti del globo. Le varianti B.1.1.7, B.1.351 e i ceppi P.1 hanno diverse mutazioni nella porzione spike e in altre regioni del genoma virale. Alcune di queste mutazioni hanno ridotto la potenza neutralizzante degli anticorpi monoclonali, dei sieri di convalescenza e di alcuni vaccini. Un’altra variante, B.1.427 / B.1.429 è emersa in California nel maggio 2020 e si è ora diffusa in diversi altri paesi. La variante B.1.427 / B.1.429 (chiamata anche CAL20.C) ha una prevalenza superiore al 50% in California dal febbraio 2021. Questa è stata indicata come variante di preoccupazione (VOC) dai Centers for Disease Control (CDC) degli Stati Uniti a causa della sua rapida diffusione.

In uno studio pubblicato sul server di preprint bioRxiv*, i ricercatori riportano l’effetto di neutralizzare gli anticorpi di pazienti guariti o di individui vaccinati con mRNA sulla neutralizzazione di questa variante. Utilizzando un sistema lentivirale, i ricercatori hanno visto che l’attività neutralizzante degli anticorpi indotti dai vaccini Moderna e Pfizer / BioNtech era ridotta rispettivamente di circa 3 volte e 4 volte, simile a quella del ceppo B.1.351 e leggermente superiore rispetto all’attività neutralizzante nei confronti del ceppo B.1.1.7 e del ceppo P.1. I sieri ottenuti da persone che si sono riprese da COVID-19 dopo essere state infettate dal ceppo Wuhan-1 originale hanno mostrato una riduzione di circa 5 volte nella neutralizzazione del ceppo CAL20.C rispetto al ceppo D614G, paragonabile a quello visto per altri ceppi mutanti. indica che le risposte anticorpali provocate dalla vaccinazione sono di qualità leggermente superiore rispetto a quelle derivanti da infezioni naturali. I sieri ottenuti da persone infette da B.1.1.7 hanno mostrato un’attività neutralizzante quasi impercettibile contro la variante D614G, CAL20C e altri CoV. Ciò suggerisce che l’infezione con la variante B.1.1.7, il ceppo dominante in Europa e in alcuni altri paesi, produce bassi livelli di anticorpi neutralizzanti incrociati contro altre varianti.

Nel frattempo c’è un’altra variante chiamata T478K che si sta diffondendo in Messico a ritmi allarmanti. Un gruppo di scienziati ha avuto accesso a 827.572 sequenze genomiche SARS-CoV-2 pubblicamente disponibili dalla banca dati online dell’iniziativa scientifica globale a partire dal 26 marzo 2021 e le ha confrontate con il genoma di tipo selvatico SARS-CoV-2 di riferimento, scoprendo quasi 17 milioni di eventi di mutazione. Dopo aver tradotto queste sequenze in strutture proteiche tridimensionali, il gruppo ha identificato la nuova mutazione T478K nel complesso di interazione della proteina spike ACE2, che esisteva in 4.214 pazienti COVID-19. La variante B.1.1.222 è stata rilevata per la prima volta in Messico nell’aprile 2020 e la mutazione T478K è presente in circa il 65% delle occorrenze di questo ceppo. Dei 4.214 campioni scoperti per portare questa mutazione dal gruppo, l’86% era della variante B.1.1.222. Il resto era di vari lignaggi distinti, suggerendo che questa mutazione si è verificata in più eventi di mutazione distinti. Questa mutazione era presente nel 38,1% di tutti i casi in Messico e nell’1,3% negli Stati Uniti ed è stata rilevata anche raramente in alcuni paesi europei.

La frequenza della mutazione T478K è aumentata in modo esponenziale dall’inizio del 2021.Attualmente, solo circa il 2% della popolazione totale di SARS-CoV-2 porta la mutazione T478K, secondo questo lavoro, anche se la mutazione aumenta la virulenza in modo simile, può corrispondentemente aumentare fino alla dominanza. Altre tre mutazioni spike sono state trovate frequentemente in parallelo con T478K: D614G, che rappresenta una delle mutazioni fondanti della linea B e quindi ha avuto una co-occorrenza del 99,8%; P681H, con il 95,2% di co-occorrenza; e T732A, con una co-occorrenza del 91,4%. Il modo in cui questi amminoacidi interagiscono per aumentare la virulenza di SARS-CoV-2 è attualmente sconosciuto. Non c’è ancora alcuna indicazione clinica che T478K aumenti la virulenza. Tuttavia, il posizionamento dell’amminoacido mutante sulla punta del punto di interazione con ACE2 in associazione con il rapido aumento della frequenza recentemente osservata in Messico e negli Stati Uniti meridionali, potrebbe indicare che questo è il caso. Le mutazioni in questa regione sensibile della proteina spike spesso riducono l’affinità, e questo ha il suo impatto sui vaccini esistenti e sullo sviluppo di forme modificate. Come quello eseguito da un altro team indipendente di ricercatori che ha valutato l’attività di neutralizzazione del siero in campioni ottenuti da una dozzina di destinatari del vaccino Sputnik V in Argentina.

Questo paese ha già rilevato molte varianti indipendenti di E484K, con o senza sostituzioni di N501Y, in tandem con il lancio del vaccino. I ricercatori hanno scoperto che gli pseudovirus recanti la variante D614G selvatica e la B.1.1.1.7 sono stati efficacemente neutralizzati dai sieri del vaccino, nei saggi di neutralizzazione della riduzione della placca del virus vivo. Tuttavia, questi sieri hanno mostrato una riduzione da moderata a marcata nei titoli di neutralizzazione contro la proteina spike recante E484K e la variante del Regno Unito. Anche alla massima concentrazione di siero utilizzata, 9/12 campioni di siero non erano in grado di inibire il 50% delle particelle virali B.1351 e solo la metà dei sieri lo faceva contro il mutante E484K. I ricercatori hanno concluso che i titoli neutralizzanti il virus (VNT) sono stati ridotti di sette e tre volte contro il ceppo B.1.351 e la mutazione E484K, rispettivamente, rispetto al picco di tipo selvatico. Sebbene il vaccino Sputnik V protegga probabilmente da COVID-19 grave a seguito di infezione da SARS-CoV-2, è problematico che B1.351 (così come tutti i mutanti portatori di E484K) siano resistenti alla neutralizzazione da parte dei sieri provocati da questo vaccino.

Conclusioni similari sono state tratte da un team tedesco che ha pubblicato un lavoro su Cell, una prestigiosa rivista internazionale specializzata. Riassumendo, hanno scoperto che:
a) la variante B.1.1.7 (o inglese), la variante B.1.351 (o sudafricana) e la variante P.1 (o brasiliana) non mostrano una voce di cella ospite aumentata;
b) le varianti B.1.351 e P.1 hanno il potenziale per eludere gli anticorpi terapeutici o gli anticorpi indotti da infezione naturale o vaccinazione;
c) anticorpi monoclonali con autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) per il trattamento con COVID-19 parzialmente o completamente non riusciti ad inibire l’ingresso guidato dalle proteine S delle varianti B.1.351 e P.1;
d) infine, che le varianti erano inibite in modo meno efficace dal plasma convalescente e dal siero di persone che erano state vaccinate con il vaccino BNT162b2 COVID-19.

Il team ha suggerito che le varianti B.1.351 e P.1 sono resistenti agli anticorpi neutralizzanti. Esse evitano l’inibizione neutralizzante degli anticorpi, il che potrebbe rappresentare una minaccia tra gli sforzi sanitari globali per l’implementazione della attuale campagna di vaccinazione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica.

Pubblicazioni scientifiche

Di Giacomo S et al. bioRxiv 2021.03.28.437369.

Mc Callum L et al. bioRxiv 2021.04.06.437388.

Ikegame, S. et al. medRxiv 2021.03.31.21254660. 

Hoffmann M et al. Cell 2021 Apr 29; 184:1-10.

Rogliani P et al. Vaccines (Basel). 2021; 9(3):227.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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