HomeMALATTIEMALATTIE INFETTIVEGli antifungini sistemici: cosa sono e quando vengono usati

Gli antifungini sistemici: cosa sono e quando vengono usati

Gli antimicotici topici sono generalmente e ampiamente utilizzati nella gestione delle infezioni fungine superficiali sia negli adulti che nei bambini. Tuttavia, gli antimicotici sistemici iniziarono ad essere utilizzati con lo sviluppo di amfotericina B-desossicolato da parte dei Laboratori Squibb nel 1958. Gli antimicotici sistemici appartengono a tre classi differenti:

  • Macrolidi polienici
  • Azoli
  • Allilamine

Le molecole varie con attività antifungina includono griseofulvina e flucitosina.

Polieni

L’amfotericina B è stato il primo successo di una lunga serie di test effettuati su vari macrolidi polienici prodotti da Streptomyces, una specie di actinomiceti che vive nel suolo. L’amfotericina B rimane uno degli antimicotici sistemici clinicamente più rilevanti fino ad oggi, nonostante la sua tossicità e gli effetti negativi sull’infusione, a causa della sua efficacia contro gli organismi fungini che colonizzano le cavità del corpo e gli organi cavi. Agisce in modo peculiare, legandosi all’ergosterolo che è il principale composto sterolico nelle membrane cellulari fungine. Ciò impedisce la normale funzione della membrana e fa sì che il contenuto cellulare fuoriesca all’esterno. È tossico per i reni negli esseri umani e in altri mammiferi. Questo è il motivo per cui la ricerca di alternative meno tossiche è continuata durante i successivi quattro decenni, fino a quando non è arrivato il prossimo candidato, ovvero il fluconazolo. Nel 2017 è stata vagliata la possibilità di usare la selvamicina, un antibiotico con struttura analoga noto dagli anni 70, ma mai impiegato.

Azoli

La maggior parte degli antimicotici in uso oggi proviene dal gruppo azolico e triazolico. Questi inibiscono la biosintesi dell’ergosterolo prevenendo la 14 alfa-demetilazione del lanosterolo e (a volte) l’azione della D22 desaturasi nella fase successiva. La mancanza di produzione di ergosterolo fa sì che la membrana fungina diventi anormalmente permeabile e fluida, facendo sì che gli enzimi ad essa collegati smettano di funzionare e impedendo la sintesi della parete cellulare.

Il fluconazolo è un imidazolo ma è esente dallo svantaggio di altre molecole di questa classe, cioè uno scarso assorbimento orale con una distribuzione dose-dipendente nei tessuti corporei (compresi i ventricoli cerebrali e le camere oculari). La sua tossicità era anche significativamente inferiore rispetto ad altri azoli, il che è importante perché l’infezione fungina sistemica di solito si verifica in pazienti gravemente malati.

Sebbene ampiamente utilizzato, è apparso evidente che non poteva agire efficacemente contro generi fungini opportunisti come Fusarium e Aspergillus, mentre i ceppi di Candida resistenti sono stati selezionati dal suo utilizzo. L’introduzione dei triazoli ha aumentato la specificità di questo gruppo di farmaci migliorando il loro legame al citocromo fungino P450 piuttosto che all’enzima umano.

Allilamine

Questi includono unicamente la terbinafina che inibisce la sintesi dell’ergosterolo e quindi la membrana cellulare fungina. La terbinafina mostra un’eccellente attività in vitro contro varie specie di dermatofiti (come Trichophyton e Epidermophyton); tuttavia, si osserva una minore attività contro i funghi filamentosi. I suoi principali vantaggi sono un solido profilo di sicurezza e solo poche interazioni farmacologiche identificate.

Flucitosina

La flucitosina (5-fluorocitosina) è un antimetabolita che agisce come agente antifungino seguendo il suo metabolismo a 5-fluorouracile. Questo viene quindi assorbito nell’RNA durante la traduzione e interrompe la sintesi proteica. Inoltre inibisce la sintesi del DNA prevenendo l’azione dell’enzima timidilato sintasi. È utile principalmente contro i lieviti patogeni ed ha una relativa poca tossicità per l’uomo.

Griseofulvina

La griseofulvina è tra i primi antimicotici, ma il suo meccanismo d’azione è ancora sconosciuto. Si sospetta che interferisca con l’assemblaggio dei microtubuli, quindi condizioni la forma cellulare e la capacità di spostarsi nell’ambiente circostante. Questo farmaco viene spesso utilizzato in concomitanza con la terapia topica prescritta.

Antimicotici sistemici più recenti

Recenti ricerche hanno prodotto diversi nuovi agenti come:

Caspofungina, che è attivo contro la parete cellulare fungina nei ceppi di Candida e Aspergillus resistenti ad altri agenti. È efficace almeno quanto l’amfotericina B contro la candidosi sistemica. Appartiene alla famiglia delle echinocandine, peptidi ciclici lipofili. Altri in questa famiglia includono micafungina e anidulafungina. Questi possono essere usati solo nella forma endovenosa ma sono altamente efficaci nelle infezioni da Candida, sebbene il loro uso sia associato a un profilo di effetti avversi migliorato e poche interazioni farmacologiche. Le echinocandine inibiscono la sintesi del beta-1,3-glucano fungino e quindi prevengono la sintesi della parete cellulare.

Il voriconazolo è un triazolo più recente e come tale ha un ampio spettro di attività. Può essere assunto sia per via orale che per via endovenosa. È utile nel trattamento dell’aspergillosi invasiva e delle infezioni resistenti da Candida. Può essere anche migliore dell’amfotericina B per quanto riguarda l’efficacia del trattamento e la sopravvivenza del paziente. Causa una serie di gravi effetti collaterali come danni al fegato, sintomi oculari e reazioni dermatologiche. È anche associato alle interazioni farmacologiche.

Il posaconazolo è un altro nuovo farmaco che viene utilizzato per via orale ma è attivo contro le infezioni da zigomiceti. Altri includono il ravuconazolo, che può essere somministrato per via orale o endovenosa, e ha un ampio spettro di attività e una lunga emivita. La necessità di farmaci migliori è indiscussa vista la grave morbilità e mortalità a seguito di infezione fungina sistemica, soprattutto perché spesso si verificano in pazienti già malati e immunodepressi.

Effetti avversi e interazioni farmacologiche

I farmaci appartenenti a varie classi interagiscono negativamente tra loro in modi diversi:

  • Aumentando la tossicità dell’altro farmaco: l’amfotericina B e la flucitosina possono reagire con altri farmaci causando tossicità renale e tossicità del midollo osseo. L’ipopotassiemia è un effetto collaterale comune con l’uso di amfotericina B e questo può causare varie aritmie cardiache. Questo effetto è più pericoloso quando il farmaco è combinato con altri come i farmaci antiallergici terfenadina o astemizolo.
  • Accelerando o rallentando il suo metabolismo: ad esempio, quando la rifampicina viene somministrata con un antimicotico sistemico; la rifampicina induce gli enzimi epatici del citocromo P450 e favorisce la degradazione dell’antimicotico e ne riduce l’efficacia. Ciò si verifica con numerosi farmaci tra cui fenobarbitale e fenitoina. Al contrario, la degradazione di farmaci come l’istamina, la ciclosporina e la glibenclamide può essere ridotta in modo significativo dagli antimicotici sistemici. In terzo luogo, gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica, così come altri farmaci per ridurre l’acidità gastrica, riducono l’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo.

La griseofulvina potenzia anche l’azione di farmaci come il gruppo cumarinico di anticoagulanti (cumadin) ed estrogeni. Molte di queste interazioni sono difficili da prevedere, a causa delle variazioni del metabolismo tra gli individui e anche nello stesso individuo in circostanze diverse.

La Candida auris: un “super-bug” emergente

Identificata per la prima volta nel 2009 dal condotto uditivo di un paziente ospedalizzato in Giappone, la Candida auris è ora riconosciuta come una specie emergente di preoccupazione (SOC). Questo patogeno umano è associato a gravi infezioni invasive con alti tassi di mortalità che vanno dal 35 al 72%. Questo fungo pone sfide significative a microbiologi e medici a causa della sua frequente resistenza a più farmaci; elevata trasmissibilità e gravi risultati accoppiati a errori di identificazione da parte dei sistemi di identificazione biochimica standard. È stato riportato che quasi il 90% degli isolati di C. auris mostra resistenza al fluconazolo, circa il 30% all’amfotericina B e meno del 5% alle echinocandine. In tali circostanze impellenti, C. auris mostra tutte le caratteristiche di un “super-bug” e sono in corso sforzi per identificare nuove alternative terapeutiche per combattere le sue infezioni. Per combattere questo nuovo patogeno emergente, sono state esplorate differenti strategie farmacologiche.

  1. Farmaci riposizionati: dalla ricerca e successivo test in laboratorio è risultato che composti come l’ebselen (antiossidante simil-enzimatico) il ciclopirox (antifungono e anticaduta dei capelli) e disinfettanti o antibatterici come clioquinolo, alexidina cloridrato, taurolidina, esaclorofene ed il benzetonio cloruro si sono dimostrati efficaci contro le C. auris resistenti.
  2. Combinazioni farmacologiche: nel 2017, Fakhim et al. hanno riportato gli effetti della combinazione tra echinocandine e triazoli contro 10 isolati di auris multiresistenti. Nel 2020, O’Brien et al. testato se le combinazioni di due farmaci fossero efficaci in vitro contro isolati di C. auris multiresistenti. Da nove antimicotici di riferimento e circa un migliaio di combinazioni testate, hanno riportato che la flucitosina (5-FC) a 1,0 µg / mL ha potenziato la maggior parte delle combinazioni, specialmente nel caso di amfotericina B, echinocandine e ceppi resistenti al voriconazolo dove la sua aggiunta ha permesso di ripristinare l’attività fungicida.
  3. Combinazioni antifungini-riposizionati: nel 2018 Seleem et al. ha studiato le combinazioni tra farmaci sulfamidici e antimicotici azolici di riferimento. Tra i sulfamidici attivi, l’antibiotico batteriostatico sulfametossazolo ha mostrato le più potenti interazioni sinergiche in vitro con voriconazolo e itraconazolo. L’aggiunta di sulfametossazolo ha ripristinato l’attività dei farmaci azolici contro i ceppi resistenti all’azolo se la resistenza era originata dalla sovrapproduzione o dalla diminuzione dell’affinità per il bersaglio molecolare (ERG11p). I ceppi resistenti a causa dell’iperattività della pompa di efflusso non erano suscettibili a queste combinazioni. Nel 2020 il gruppo di Seleem di nuovo, ha scoperto che la pitavastatina, un agente ipocolesterolemizzante sviluppato relativamente di recente, era un potente agente chemiosensibilizzante azolico. La pivastatina ha mostrato interazioni sinergiche ad ampio spettro con entrambi i fluconazolo anche contro i ceppi di auris.
  4. Combinazioni farmaci nuovi – farmaci vecchi: Fra i regolari antibiotici, un vecchio antibiotico polipeptidico come la colistina è in grado di sensibilizzare i ceppi di auris resistenti all’azione dell’itraconazolo e del voriconazolo. Il fluconazolo trova sinergismo d’azione anche con l’ospemifene, un derivato simile al tamoxifene usato contro il tumore alla mammella.
  5. Farmaci nuovi e dedicati: nel 2017 è stato elaborato lo SCY-078, un derivato steroideo che inibisce l’enzima 1,3-beta-D-glucano sintasi, enzima necessario perché i miceti costruiscano la loro parete cellulare. Il composto si è rivelato promettente su circa 150 ceppi di auris isolati e testati, tanto che se neè preparato un derivato più potente, lo SCY-247, che è in via di studio. Nel 2018 è stato scoperto lo APX001 (ribattezzato fosmanogepix), che oggi si trova in trials clinici di fase II contro le infezioni da Candida albicans ed auris multi-resistenti.
  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Billamboz M et al. Microorganisms 2021; 9(3):634.

Du H et al. PLoS Pathog. 2020; 16(10):e1008921. 

Lone SA, Ahmad A. Mycoses. 2019; 62(8):620-637. 

Seyedmousavi S et al. Mol Biol. 2017; 1508:107-39.

Gross BN et al. Infection. 2015; 43(4):423-429. 

Tan SL et al. Yao Xue Xue Bao. 2014; 49(8):1097-104.

Agarwal MB e tal. J Assoc Phys India. 2006; 54:943-48.

Chen SC, Slavin MA et al. Drugs. 2011; 71(1):11-41.

Zhang AY et al. Dermatol Clin 2007 Apr; 25(2):165-83. 

Boucher HW et al. Drugs 2004; 64(18):1997-2020.

Keating G, Figgitt D. Drugs. 2003; 63(20):2235-63. 

Laverdiere M. Canad J Infect Dis. 1994; 5(2): 59–61.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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