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Strategie contro la leucemia: fra oncogeni e regolatori si cercano una pallottola o un cocktail magici

La leucemia mieloide acuta (AML) è un tumore del sangue che inizia nel midollo osseo, che è dove il corpo produce nuovi globuli rossi. Il cancro si diffonde presto nel flusso sanguigno. In alcuni casi, può anche diffondersi ad altre parti del corpo, come il fegato, la milza, il sistema linfatico, i testicoli. Fra i bersagli, purtroppo, ci sono anche il cervello e il midollo spinale. Sebbene raro, l’AML è il tumore del sangue più comune negli adulti. Di solito colpisce dopo i 45 anni, ma può colpire anche i più giovani, compresi i bambini. Il rischio medio di sviluppare AML durante la propria vita negli Stati Uniti è di circa lo 0,5%. Secondo l’American Cancer Society (ACS), ci sono stati circa 19.500 nuovi casi di AML negli Stati Uniti nel 2018 e circa 10.500 decessi legati alla malattia. Molto è stato fatto per decodificare i meccanismi molecolari dietro alla patogenesi della condizione: il problema, tuttavia, sta nell’intricato network di proteine cellulari che determina la comparsa della patologia e come viene regolata la proliferazione maligna durante la malattia.

Nonostante la principale mutazione genetica (o meglio oncogena) che determina la AML è stata ampiamente indagata, ci sono altre proteina nucleari che interagiscono con essa ed altre la cui mancanza o sovraespressione influenza la proteina mutante stessa. Questo non solo può rendere le cellule leucemiche più propense a replicarsi, ma può anche renderle anche resistenti ai farmaci citotossici della regolare chemioterapia. Il superamento della resistenza alla chemioterapia è una sfida importante nel trattamento dell’AML. La maggior parte delle persone che muoiono a causa della malattia soccombono a causa della chemioresistenza. Circa un terzo delle persone non risponde affatto, mentre il 40-50% potrebbe rispondere all’inizio, ma poi il loro cancro ritorna. Per esempio, alcuni investigatori dell’Università di Ottawa guidati dal professor Stanford hanno visto che la mancanza di una proteina chiamata MTF2, aiuta a modificare l’espressione genica nelle cellule di AML in modo tale da sviluppare resistenza alla chemioterapia.

Le cellule AML carenti di MTF2 sovraesprimono un potenziale oncogene chiamato Mdm2. Esso è il naturale inibitore della proteina p53 (oncosoppressore), e interrompe il processo del ciclo cellulare che porta alla morte cellulare quando la chemioterapia danneggia le cellule. Testando l’effetto del blocco farmacologico di Mdm2 in un modello murino di AML chemioresistente, il team ha provato che tutti i topi che hanno ricevuto l’inibitore di Mdm2 a fianco della chemio sono sopravvissuti e hanno mostrato una remissione completa, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti. Nel lavoro precedente, il Prof. Stanford e il suo team avevano scoperto che MTF2 era importante per la produzione delle cellule del sangue nel midollo. Usando campioni prelevati da persone con AML, il team ha scoperto che la possibilità di essere ancora in vita 5 anni dopo la chemioterapia è stata tre volte più alta in coloro che avevano “attività MTF2 normale” nelle loro cellule AML rispetto a quelle con bassa attività.

Inizialmente, hanno pensato di utilizzare MTF2 come biomarker per identificare quali persone con AML potrebbero beneficiare maggiormente dei trattamenti sperimentali. Ma poi, hanno iniziato a pensare che se avessero capito cosa stava facendo MTF2, forse potevano usare le informazioni per sviluppare un nuovo trattamento. Approfonddendo le attività di MTF2 hanno rivelato che la proteina cambia espressione genica, consentendo l’inserimento di etichette chimiche (tags molecolari) vicino all’oncogene MDM2. I tags (essenzialmente gruppi acetilici e/o metilici) riducono l’espressione del gene. Quando il team ha esposto le cellule AML con normale attività MTF2 alla chemioterapia, ha sperimentato il normale destino delle cellule danneggiate: un tipo di morte cellulare programmata chiamata apoptosi. Questo perché la presenza di MTF2 ha consentito il tag chimico che inibisce MDM2. Le celle AML con attività MTF2 bassa, tuttavia, non avevano la possibilità di posizionare i tag vicino a MDM2 e ridurre la sua espressione.

Pertanto, non sono andate incontro a morte cellulare e hanno continuato a vivere e dividersi, anche quando il team li ha esposti a quantità elevate di chemioterapia. I ricercatori hanno quindi testato farmaci che bloccano MDM2 su modelli murini di AML, progettati utilizzando cellule AML chemioresistenti provenienti dall’uomo. Tutti i topi che hanno ricevuto sia gli inibitori Mdm2 che la chemioterapia sono sopravvissuti allo studio di 4 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti. Per la consistenza di questi risultati, è stato proposto di integrare inibitori di Mdm2 (Hdm2 nell’uomo) assieme a farmaci convenzionali da testare nei pazienti con AML. Una conquista molto recente è quella del farmaco battezzato PNC-27: esso è una sequenza chimera di aminoacidi, che consiste del dominio di p53 che lega Mdm2; e di una sequenza di aminoacidi idrofobi che può ancorarsi alle membrane cellulari. Questo farmaco ha una caratteristica speciale: si localizza nelle membrane delle cellule leucemiche maligne, ma non in quelle dei normali precursori midollari.

Sicuramente c’è un motivo in questo: è probabile che il farmaco incontri la proteina Hdm2 libera nel citoplasma che cerca di sequestrate p53 in modo che questo non induca la morte cellulare prodotta dalla chemioterapia. Ma Hdm2 non è il solo fattore proteico che potrebbe essere preso di mira nella AML. Inoltre, ci sono forme di AML che non dipendono dalla chimera genetica PML-RARa e per le quali Hdm2 potrebbe non essere importante ai fini della crescita cellulare o della resistenza farmacologica. Ci sono forme di AML che dipendono da un altro fattore nucleare, la proteina C/EBP-alfa. Il fattore di trascrizione CCAAT/enhancer-binding protein alpha (C/EBPα) è un importante, seppur non centrale, regolatore della maturazione delle cellule del sangue nel midollo osseo. Tuttavia, nel 10-15% di tutti i pazienti LMA, il gene CEBPA reca mutazioni che prevengono la formazione della proteina matura e corretta. Secondo le ricerche condotte all’Università di Vienna, questo gli impedisce di interagire correttamente con un regolatore nucleare epigenetico, il complesso di proteine MLL1. Ù

Ciò rappresenterebbe una vulnerabilità specifica delle cellule con questa mutazione. Se il complesso MLL1 non funziona correttamente, le cellule AML vanno incontro a morte. Inibendo la funzionalità di questo complesso, perciò, si potrebbe fare ripartire la normale maturazione delle cellule midollari che scompare nella malattia. In vivo, la maggior parte delle mutazioni del gene avvengono nella prima metà della proteina (N-terminale). Questo origina una isoforma monca (troncata, più corta) chiamata p30, che diventa oncogene ed è responsabile dell’immaturità cellulare. Questa variante viene prodotta in eccesso nelle cellule AML, ed è responsabile della loro malignità attraverso un programma abnorme di tipo “epigenetico”. Si sa già da tempo che i processi epigenetici controllano l’espressione genica e che la isoforma p30 usa anch’essa questi meccanismi per mantenere la malignità delle cellule LMA. I ricercatori hanno provato che questa variante “maligna” si lega alle regioni del DNA di alcuni geni che richiedono enzimi chiamati istone metil-trasferasi (HMTs; le cellule in tutto ne hanno almeno una decina).

Uno di questi partners della proteina p30 è proprio il complesso MLL1, che tramite questi enzimi rende il DNA immaturo (cioè blocca il differenziamento cellulare). Tramite una combinazione di approcci biochimici, genetici e farmacologici, i ricercatori hanno visto che la funzione enzimatica HMT del complesso MLL1 è un bersaglio vulnerabile in caso di presenza di mutazioni del CEBPA. La proteina C/EBP p30 ed il complesso MLL1 interagiscono allo stesso modo di come C/EBP alfa fosse originale, cioè a lunghezza intera. Sfruttando la nuova tecnologia genetica CRISPR/Cas9 a ridosso del complesso MLL1, i ricercatori hanno potuto dimostrare che la crescita delle cellule leucemiche con la mutazione CEBPA, dipende dall’assemblaggio e dal posizionamento del complesso MLL1 sul materiale genetico (la cromatina). Sono stati sviluppati in laboratorio alcune molecole in grado di inibire le HMTs in modo abbastanza specifico; esse, tuttavia, non sono mai uscite da questo contesto sperimentale perché hanno aiutato i ricercatori a decifrare molti meccanismi genetici di maturazione cellulare, inclusi quelli descritti nel presente articolo.

In accordo a questi risultati preliminari, queste cellule sono sensibili a inibitori farmacologici del complesso MLL1. Trattando le cellule LMA mutate con queste molecole, i ricercatori le hanno uccise quasi del tutto in coltura. Ma la cosa più importante, questi inibitori sbloccano la maturazione dalle sue catene alla leucemia e conducono le cellule del midollo osseo a maturare normalmente. Ma come si affronta il problema quando ci si rende conto che la progressione delle conoscenze porta ad identificare altre mutazioni (meno frequenti o addirittura rare) in grado di causare questa stessa leucemia? E’ ciò che è stato indagato da un recente lavoro italiano condotto in collaborazione fra l’Università di Sant’Orsola – Malpighi, l’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST), ed il Politecnico di Torino. Il team congiunto ha isolato sette nuove diversi riarrangiamenti genetici responsabili di forme AML con vari stadi di maturazione. Gli scienziati hanno rilevato fusioni con geni partner che coinvolgono fattori di trascrizione (OAZ-MAFK, ZEB2-BCL11B), soppressori tumorali (SAV1-GYPB, PUF60-TYW1, CNOT2-WT1) e riarrangiamenti associati al gene NF1 (CPD-PXT1, UTP6 -CRLF3).

Fra tutte le chimere molecolari, il riarrangiamento ZEB2-BCL11B era presente in concomitanza con mutazioni del gene FLT3 ed era associato a una leucemia scarsamente differenziata o mista. Sebbene la fusione da sola non abbia trasformato cellule staminali normali del midollo osseo, il 45% dei casi di LMA non riarrangiati 14q32 era anche BCL11B-positivo, suggerendo un meccanismo più generale e complesso di leucemogenesi associato all’espressione del gene BCL11B. Non a caso, attraverso un sequenziamento genico di ultima generazione (NGS), i ricercatori hanno visto mutazioni che si verificano in concomitanza con il trascritto ZEB2-BCL11B; e le alterazioni FLT3 hanno mirato all’espressione di proteine come TET2, DNMT3A, GATA2, JAK2, RUNX1 e SRSF2. Tutte queste proteine hanno ruoli ben separati: GATA2 e RUNX1 legano il DNA, TET2 e DMNT3A sono modificanti epigenetici mentre SRSF2 è una proteina che controlla la maturazione dell’RNA messaggero prima di andare incontro a codifica con proteine (sintesi proteica).

Mentre non è possibile, almeno per adesso, prendere di mira le chimere molecolari (eccetto qualche caso di studio dedicato) con molecole appositamente ingegnerizzate, per alcune di queste proteine elencate sopra ci sono possibilità concrete e già in atto. Ad esempio, JAK2 è bersaglio di inibitori come ruxolitinib e baricitinib, che sono usati in alcune malattie autoimmuni e nelle sindromi pre-leucemiche (mielodisplasie). Invece la DNMT3A è una DNA metil-trasferasi che, assieme alla omologa DNMT1, è bersaglio di un farmaco molto usato nella chemioterapia delle leucemie e del mieloma multiplo, la 5-azacitidina. Quest’ultima è in via di sperimentazione in associazione con il crenolanib, un farmaco che inibisce la proteina FTL3, una proteina chinasi essenziale per il rinnovamento delle cellule staminali. Non esistono inibitori diretti dell’enzima TET2; tuttavia, esso richiede vitamina C e ferro come cofattori e l’effetto positivo della vitamina C sulla differenziazione delle cellule leucemiche è noto da tempo. Quindi, è solo questione di trovare: o l’inibitore universale giusto, oppure il cocktail di molecole contro bersagli cruciali.

In quest’ultimo caso c’è un potenziale risvolto positivo: per ognuno di essi servirebbero dosi molto minori rispetto alla monoterapia. Ciò eviterebbe, ovviamente, grossi effetti collaterali.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

La leucemia mieloide acuta (AML) è un tumore del sangue che inizia nel midollo osseo, che è dove il corpo produce nuovi globuli rossi. Il cancro si diffonde presto nel flusso sanguigno. In alcuni casi, può anche diffondersi ad altre parti del corpo, come il fegato, la milza, il sistema linfatico, i testicoli. Fra i bersgli, purtroppo, ci sono anche il cervello e il midollo spinale. Sebbene raro, l’AML è il tumore del sangue più comune negli adulti. Di solito colpisce dopo i 45 anni, ma può colpire anche i più giovani, compresi i bambini. Il rischio medio di sviluppare AML durante la propria vita negli Stati Uniti è di circa lo 0,5%. Secondo l’American Cancer Society (ACS), ci sono stati circa 19.500 nuovi casi di AML negli Stati Uniti nel 2018 e circa 10.500 decessi legati alla malattia. Molto è stato fatto per decodificare i meccanismi molecolari dietro alla patogenesi della condizione: il problema, tuttavia, sta nell’intricato network di proteine cellulari che determina la comparsa della patologia e come viene regolata la proliferazione maligna durante la malattia.

Nonostante la principale mutazione genetica (o meglio oncogena) che determina la AML è stata ampiamente indagata, ci sono altre proteina nucleari che interagiscono con essa ed altre la cui mancanza o sovraespressione influenza la proteina mutante stessa. Questo non solo può rendere le cellule leucemiche più propense a replicarsi, ma può anche renderle anche resistenti ai farmaci citotossici della regolare chemioterapia. Il superamento della resistenza alla chemioterapia è una sfida importante nel trattamento dell’AML. La maggior parte delle persone che muoiono a causa della malattia soccombono a causa della chemioresistenza. Circa un terzo delle persone non risponde affatto, mentre il 40-50% potrebbe rispondere all’inizio, ma poi il loro cancro ritorna. Per esempio, alcuni investigatori dell’Università di Ottawa guidati dal professor Stanford hanno visto che la mancanza di una proteina chiamata MTF2, aiuta a modificare l’espressione genica nelle cellule di AML in modo tale da sviluppare resistenza alla chemioterapia.

Le cellule AML carenti di MTF2 sovraesprimono un potenziale oncogene chiamato Mdm2. Esso è il naturale inibitore della proteina p53 (oncosoppressore), e interrompe il processo del ciclo cellulare che porta alla morte cellulare quando la chemioterapia danneggia le cellule. Testando l’effetto del blocco farmacologico di Mdm2 in un modello murino di AML chemioresistente, il team ha provato che tutti i topi che hanno ricevuto l’inibitore di Mdm2 a fianco della chemio sono sopravvissuti e hanno mostrato una remissione completa, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti. Nel lavoro precedente, il Prof. Stanford e il suo team avevano scoperto che MTF2 era importante per la produzione delle cellule del sangue nel midollo. Usando campioni prelevati da persone con AML, il team ha scoperto che la possibilità di essere ancora in vita 5 anni dopo la chemioterapia è stata tre volte più alta in coloro che avevano “attività MTF2 normale” nelle loro cellule AML rispetto a quelle con bassa attività.

Inizialmente, hanno pensato di utilizzare MTF2 come biomarker per identificare quali persone con AML potrebbero beneficiare maggiormente dei trattamenti sperimentali. Ma poi, hanno iniziato a pensare che se avessero capito cosa stava facendo MTF2, forse potevano usare le informazioni per sviluppare un nuovo trattamento. Approfonddìendo le attività di MTF2 hanno rivelato che la proteina cambia espressione genica, consentendo l’inserimento di etichette chimiche (tags molecolari) vicino all’oncogene MDM2. I tags (essenzialmente gruppi acetilici e/o metilici) riducono l’espressione del gene. Quando il team ha esposto le cellule AML con normale attività MTF2 alla chemioterapia, ha sperimentato il normale destino delle cellule danneggiate: un tipo di morte cellulare programmata chiamata apoptosi. Questo perché la presenza di MTF2 ha consentito il tag chimico che inibisce MDM2. Le celle AML con attività MTF2 bassa, tuttavia, non avevano la possibilità di posizionare i tag vicino a MDM2 e ridurre la sua espressione.

Pertanto, non sono andate incontro a morte cellulare e hanno continuato a vivere e dividersi, anche quando il team li ha esposti a quantità elevate di chemioterapia. I ricercatori hanno quindi testato farmaci che bloccano MDM2 su modelli murini di AML, progettati utilizzando cellule AML chemioresistenti provenienti dall’uomo. Tutti i topi che hanno ricevuto sia gli inibitori Mdm2 che la chemioterapia sono sopravvissuti allo studio di 4 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti. Per la consistenza di questi risultati, è stato proposto di integrare inibitori di Mdm2 (Hdm2 nell’uomo) assieme a farmaci convenzionali da testare nei pazienti con AML. Una conquista molto recente è quella del farmaco battezzato PNC-27: esso è una sequenza chimera di aminoacidi, che consiste del dominio di p53 che lega Mdm2; e di una sequenza di aminoacidi idrofobi che può ancorarsi alle membrane cellulari. Questo farmaco ha una caratteristica speciale: si localizza nelle membrane delle cellule leucemiche maligne, ma non in quelle dei normali precursori midollari.

Sicuramente c’è un motivo in questo: è probabile che il farmaco incontri la proteina Hdm2 libera nel citoplasma che cerca di sequestrate p53 in modo che questo non induca la morte cellulare prodotta dalla chemioterapia. Ma Hdm2 non è il solo fattore proteico che potrebbe essere preso di mira nella AML. Inoltre, ci sono forme di AML che non dipendono dalla chimera genetica PML-RARa e per le quali Hdm2 potrebbe non essere importante ai fini della crescita cellulare o della resistenza farmacologica. Ci sono forme di AML che dipendono da un altro fattore nucleare, la proteina C/EBP-alfa. Il fattore di trascrizione CCAAT/enhancer-binding protein alpha (C/EBPα) è un importante, seppur non centrale, regolatore della maturazione delle cellule del sangue nel midollo osseo. Tuttavia, nel 10-15% di tutti i pazienti LMA, il gene CEBPA reca mutazioni che prevengono la formazione della proteina matura e corretta. Secondo le ricerche condotte all’Università di Vienna, questo gli impedisce di interagire correttamente con un regolatore nucleare epigenetico, il complesso di proteine MLL1. Ù

Ciò rappresenterebbe una vulnerabilità specifica delle cellule con questa mutazione. Se il complesso MLL1 non funziona correttamente, le cellule AML vanno incontro a morte. Inibendo la funzionalità di questo complesso, perciò, si potrebbe fare ripartire la normale maturazione delle cellule midollari che scompare nella malattia. In vivo, la maggior parte delle mutazioni del gene avvengono nella prima metà della proteina (N-terminale). Questo origina una isoforma monca (troncata, più corta) chiamata p30, che diventa oncogene ed è responsabile dell’immaturità cellulare. Questa variante viene prodotta in eccesso nelle cellule AML, ed è responsabile della loro malignità attraverso un programma abnorme di tipo “epigenetico”. Si sa già da tempo che i processi epigenetici controllano l’espressione genica e che la isoforma p30 usa anch’essa questi meccanismi per mantenere la malignità delle cellule LMA. I ricercatori hanno provato che questa variante “maligna” si lega alle regioni del DNA di alcuni geni che richiedono enzimi chiamati istone metil-trasferasi (HMTs; le cellule in tutto ne hanno almeno una decina).

Uno di questi partners della proteina p30 è proprio il complesso MLL1, che tramite questi enzimi rende il DNA immaturo (cioè blocca il differenziamento cellulare). Tramite una combinazione di approcci biochimici, genetici e farmacologici, i ricercatori hanno visto che la funzione enzimatica HMT del complesso MLL1 è un bersaglio vulnerabile in caso di presenza di mutazioni del CEBPA. La proteina C/EBP p30 ed il complesso MLL1 interagiscono allo stesso modo di come C/EBP alfa fosse originale, cioè a lunghezza intera. Sfruttando la nuova tecnologia genetica CRISPR/Cas9 a ridosso del complesso MLL1, i ricercatori hanno potuto dimostrare che la crescita delle cellule leucemiche con la mutazione CEBPA, dipende dall’assemblaggio e dal posizionamento del complesso MLL1 sul materiale genetico (la cromatina nucleare). Sono stati sviluppati in laboratorio alcune molecole in grado di inibire le HMTs in modo abbastanza specifico; esse, tuttavia, non sono mai uscite da questo contesto sperimentale perché hanno aiutato i ricercatori a decifrare molti meccanismi genetici di maturazione cellulare, inclusi quelli descritti nel presente articolo.

In accordo a questi risultati preliminari, queste cellule sono sensibili a inibitori farmacologici del complesso MLL1. Trattando le cellule LMA mutate con queste molecole, i ricercatori le hanno uccise quasi del tutto in coltura. Ma la cosa più importante, questi inibitori sbloccano la maturazione dalle sue catene alla leucemia e conducono le cellule del midollo osseo a maturare normalmente. Ma come si affronta il problema quando ci si rende conto che la progressione delle conoscenze porta ad identificare altre mutazioni (meno frequenti o addirittura rare) in grado di causare questa stessa leucemia? E’ ciò che è stato indagato da un recente lavoro italiano condotto in collaborazione fra l’Università di Sant’Orsola – Malpighi, l’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST), ed il Politecnico di Torino. Il team congiunto ha isolato sette nuove diversi riarrangiamenti genetici responsabili di forme AML con vari stadi di maturazione. Gli scienziati hanno rilevato fusioni con geni partner che coinvolgono fattori di trascrizione (OAZ-MAFK, ZEB2-BCL11B), soppressori tumorali (SAV1-GYPB, PUF60-TYW1, CNOT2-WT1) e riarrangiamenti associati al gene NF1 (CPD-PXT1, UTP6 -CRLF3).

Fra tutte le chimere molecolari, il riarrangiamento ZEB2-BCL11B era presente in concomitanza con mutazioni del gene FLT3 ed era associato a una leucemia scarsamente differenziata o mista. Sebbene la fusione da sola non abbia trasformato cellule staminali normali del midollo osseo, il 45% dei casi di LMA non riarrangiati 14q32 era anche BCL11B-positivo, suggerendo un meccanismo più generale e complesso di leucemogenesi associato all’espressione del gene BCL11B. Non a caso, attraverso un sequenziamento genico di ultima generazione (NGS), i ricercatori hanno visto mutazioni che si verificano in concomitanza con il trascritto ZEB2-BCL11B; e le alterazioni FLT3 hanno mirato all’espressione di proteine come TET2, DNMT3A, GATA2, JAK2, RUNX1 e SRSF2. Tutte queste proteine hanno ruoli ben separati: GATA2 e RUNX1 legano il DNA, TET2 e DMNT3A sono modificanti epigenetici mentre SRSF2 è una proteina che controlla la maturazione dell’RNA messaggero prima di andare incontro a codifica con proteine (sintesi proteica).

Mentre non è possibile, almeno per adesso, prendere di mira le chimere molecolari (eccetto qualche caso di studio dedicato) con molecole appositamente ingegnerizzate, per alcune di queste proteine elencate sopra ci sono possibilità concrete e già in atto. Ad esempio, JAK2 è bersaglio di inibitori come ruxolitinib e baricitinib, che sono usati in alcune malattie autoimmuni e nelle sindromi pre-leucemiche (mielodisplasie). Invece la DNMT3A è una DNA metil-trasferasi che, assieme alla omologa DNMT1, è bersaglio di un farmaco molto usato nella chemioterapia delle leucemie e del mieloma multiplo, la 5-azacitidina. Quest’ultima è in via di sperimentazione in associazione con il crenolanib, un farmaco che inibisce la proteina FTL3, una proteina chinasi essenziale per il rinnovamento delle cellule staminali. Non esistono inibitori diretti dell’enzima TET2; tuttavia, esso richiede vitamina C e ferro come cofattori e l’effetto positivo della vitamina C sulla differenziazione delle cellule leucemiche è noto da tempo. Quindi, è solo questione di trovare: o l’inibitore universale giusto, oppure il cocktail di molecole contro bersagli cruciali.

In quest’ultimo caso c’è un potenziale risvolto positivo: per ognuno di essi servirebbero dosi molto minori rispetto alla monoterapia. Ciò eviterebbe grossi effetti collaterali.

a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Guan Y, Greenberg EF et al. Commun Biol 2020; 3(1):493. 

Sasaki K et al. Cancer. 2020 Feb 15; 126(4):765-774.

Padella A et al. Cancers (Basel) 2019 Dec; 11(12):1951.

Maganti HB et al. Cancer Discov. 2018; 8(11):1376-89.

Seipel K et al. Cancers (Basel) 2018 May 31; 10(6).

Kaushik S et al. Leukemia. 2018 Feb; 32(2):499-509.

Garz AK et al. Oncotarget 2017; 8(65):108738-108759.

Chen Y et al. Cancer Cell 2017 Jun 12; 31(6):755-70.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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