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Trauma cranico e Alzheimer: è la proteina tau la loro connessione e biomarker comune?

Colpi violenti o sobbalzi alla testa possono causare lesioni cerebrali traumatiche (TBI) e attualmente ci sono circa cinque milioni di persone negli Stati Uniti che vivono con una qualche forma di disabilità cronica dopo aver subito un trauma cranico. Anche in una forma lieve, il trauma cranico può portare al deterioramento delle cellule nervose per tutta la vita associato a una vasta gamma di condizioni neuropsichiatriche. Tragicamente, non ci sono farmaci per proteggere le cellule nervose dopo un infortunio. Dietro l’invecchiamento e la genetica, il trauma cranico è la terza causa principale della malattia di Alzheimer, ma il legame tra queste due condizioni non è compreso. In un nuovo studio, pubblicato online sulla prestigiosa rivista scientifica Cell, i ricercatori hanno scoperto un nuovo modo per prevenire il deterioramento delle cellule nervose cerebrali dopo un infortunio, che ha anche rivelato un potenziale legame meccanicistico tra trauma cranico e malattia di Alzheimer (AD). La loro scoperta ha anche prodotto un nuovo biomarcatore del sangue della degenerazione delle cellule nervose dopo la lesione, il che è significativo perché c’è un urgente bisogno di biomarcatori del sangue basati su meccanismi in grado di diagnosticare il trauma cranico e metterne in scena la gravità.

Prima di questo studio, era stato precedentemente riportato che una piccola proteina nelle cellule nervose, chiamata tau, era stata modificata da un processo chimico chiamato acetilazione nel cervello post-mortem dei pazienti con AD. Ma non è stato compreso come sia avvenuta questa modifica, così come il suo ruolo nel processo della malattia. Normalmente, la tau funziona nelle cellule nervose per mantenere la struttura appropriata dell’assone, che è l’estensione delle cellule nervose necessaria alle cellule nervose per comunicare tra loro. È la stessa proteina implicata nel gruppo di malattie neurodegenerative chiamate tauopatie, dove la proteina (tra le altre) è mutata o alterata. Nella malattia di Alzheimer, invece, la proteina tau è aggregata solo in strutture chiamate grovigli neurofibrillari (NFT). Questi erano originariamente pensati come causali per la condizione, mentre in seguito sono stati riconosciuti solo come un segno distintivo del danno cellulare, essendo composti da forme o proteine ​​fosforilate e acetilate.

Andrew A. Pieper, MD, PhD, neuropsichiatra e direttore dell’HDI Neurotherapeutics Center presso gli ospedali universitari e direttore del Translational Therapeutics Core del Cleveland Alzheimer’s Disease Research Center, è l’autore senior dello studio. Data la relazione tra AD e TBI, il suo team si è chiesto se una tau acetilata (Ac-tau) elevata potesse verificarsi anche in TBI e, in tal caso, se ciò potesse fornire una piattaforma sperimentale per studiare il suo potenziale ruolo nel deterioramento delle cellule nervose. Gli scienziati hanno scoperto che l’Ac-tau aumentava rapidamente in molteplici forme di trauma cranico nei topi e nei ratti e persisteva cronicamente quando la degenerazione delle cellule nervose non veniva trattata. Hanno anche dimostrato che l’aumento di Ac-tau nel cervello umano di AD era ulteriormente esacerbato quando il paziente con AD aveva anche una precedente storia di trauma cranico. Dopo che l’Ac-tau si alza, il segmento iniziale dell’assone si rompe. Di conseguenza, la tau non viene più sequestrata in modo appropriato negli assoni, il che porta alla degenerazione assonale.

Il team ha testato gli interventi terapeutici dopo il trauma cranico in ciascuno dei tre punti nodali nella nuova via di segnalazione che hanno identificato come responsabili di un aumento dell’Ac-tau delle cellule nervose dopo la lesione. Utilizzando farmaci noti o farmaci sperimentali, hanno visto che tutti e tre i punti fornivano un’efficace opportunità terapeutica. Sorprendentemente, hanno scoperto che due FANS (farmaci antinfiammatori), salsalato e diflunisal, erano potentemente neuroprotettivi dopo il trauma cranico nei topi. Relativamente a tutti gli altri FANS e distinti dalla loro proprietà antinfiammatoria, questi due medicinali inibiscono l’enzima acetiltransferasi nelle cellule nervose che aggiunge il gruppo acetile alla proteina tau dopo una lesione cerebrale. Oltre alle acetiltransferasi nucleari, alcuni membri di questa famiglia sono rappresentati anche nel citoplasma e guidano l’acetilazione delle proteine ​​in un contesto biologico specifico. Uno di questi è l’enzima KAT5, la cui azione è antagonizzata dalla deacetilasi HDAC-6 che agisce sul citoscheletro.

Successivamente, hanno esaminato più di sette milioni di cartelle cliniche e hanno appreso che l’uso di salsalato o diflunisal era associato a una ridotta incidenza sia di AD che di trauma cranico diagnosticato clinicamente, rispetto all’uso di aspirina in altri pazienti per lo stesso periodo di tempo. L’effetto protettivo era più forte in diflunisal e salsalato, che correla con la potenza superiore di diflunisal nell’inibire l’enzima acetiltransferasi, rispetto al salsalato. L’aspirina è stata utilizzata come farmaco di confronto perché non inibisce l’acetiltransferasi. Infine, poiché la proteina tau si diffonde liberamente dal cervello al sangue, i ricercatori hanno esaminato se l’Ac-tau potrebbe anche essere elevata nel sangue dopo il trauma cranico. Nei topi, hanno scoperto che i livelli ematici di Ac-tau corrispondono strettamente ai livelli cerebrali e che i livelli ematici tornano alla normalità quando i topi vengono trattati con terapie che abbassano l’Ac-tau cerebrale e quindi proteggono le cellule nervose. È importante sottolineare che hanno anche scoperto che l’Ac-tau era significativamente aumentata nel sangue dei pazienti con trauma cranico umano.

Secondo il team, questo lavoro ha una serie di potenziali implicazioni cliniche. In primo luogo, mostra che i FANS semplici come il salsalato e il diflunisal forniscono un’attività neuroprotettiva non identificata in precedenza da questo nuovo meccanismo e che nel corso della prescrizione di questi medicinali per indicazioni tradizionali i pazienti sembrano anche essere relativamente protetti dallo sviluppo di condizioni neurodegenerative. Di conseguenza, questi medicinali possono anche aiutare a proteggere i pazienti con trauma cranico dallo sviluppo di AD. Infine, la ricerca fornisce un nuovo biomarcatore sanguigno della neurodegenerazione nel cervello dopo il trauma cranico che potrebbe essere sfruttato per mettere in scena la gravità e la progressione del deterioramento delle cellule nervose dopo la lesione. Le fasi successive della ricerca implicano ulteriori indagini sull’applicabilità dell’Ac-tau come biomarcatore nelle malattie neurodegenerative, nonché uno studio più approfondito dei meccanismi mediante i quali l’Ac-tau provoca il deterioramento delle cellule nervose. Ma, cosa più importante, la potenziale utilità di diflunisal o salsalate come farmaci neuroprotettivi per pazienti dedicati.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Zhou Y, Fang J et al. Alzheimers Res Ther. 2021; 13(1):24. 

Vázquez-Rosa E et al. PNAS USA 2020; 117(44):27667-675. 

Harper MM, Rudd D et al. Heliyon 2020 Feb 17; 6(2):e03374. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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