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Voxelotor: l’ultima speranza mirata per gestire l’anemia falciforme

Introduzione

L’anemia falciforme (drepanocitosi, falcemia, anemia a cellule falciformi) è una condizione genetica che determina la deformazione dei globuli rossi in carenza di ossigeno. E’ dovuta alla mutazione del gene dell’emoglobina; la sostituzione aminoacidica E6V determina la ridotta solubilità della proteina (che si chiama emoglobina S; HbS) ed una maggiore propensione ad aggregarsi (polimerizzazione). L’unico farmaco usato da decenni è l’idrossiurea; recentemente (2016-2017), per migliorare la reologia del sangue e ritardare l’aggregazione dei globluli rossi falcemici, è stata approvata la somministrazione di glutammina. Voxelotor (Oxbryta), un inibitore della polimerizzazione dell’HbS, ha ottenuto l’approvazione dalla FDA statunitense nel 2019 per il trattamento della falcemia negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni. Voxelotor ha ottenuto l’approvazione accelerata sulla base dei risultati dello studio di fase III HOPE. Uno studio di conferma post-approvazione, HOPE-KIDS 2, è in corso come condizione per l’approvazione. 

Meccanismo d’azione

Voxelotor ha un nuovo meccanismo d’azione che ha il potenziale per essere un agente modificante la malattia per i pazienti con falcemia. Sebbene questa opzione di trattamento non sia stata confrontata con altri agenti, come L-glutammina e crizanlizumab, voxelotor può ridurre gli episodi vaso-occlusivi nei pazienti che tollerano l’idrossiurea. Voxelotor si lega reversibilmente all’emoglobina, stabilizzando lo stato di emoglobina ossigenata e prevenendo la polimerizzazione dell’HbS aumentando l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno. Studi preclinici dimostrano che voxelotor aumenta l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno e diminuisce la sua polimerizzazione in modo dose-dipendente. Voxelotor, nel complesso, può inibire la falcemia dei globuli rossi, migliorare la loro deformabilità e ridurre la viscosità del sangue intero, che contribuisce all’anemia e all’emolisi. I pazienti che hanno ricevuto voxelotor nello studio HOPE hanno mostrato un miglioramento significativo dell’emoglobina, della bilirubina indiretta e della percentuale di reticolociti, tutti fattori che indicano una migliore deformità dei globuli rossi e una ridotta viscosità del sangue.

Dosaggio e somministrazioni

La dose iniziale raccomandata di voxelotor è di 1.500 mg una volta al giorno con o senza idrossiurea. Voxelotor può essere somministrato con o senza cibo. Se si dimentica una dose, si consiglia di continuare la somministrazione il giorno successivo. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere frantumate, tagliate o masticate. Voxelotor è uno dei principali substrati del citocromo CYP3A4 epatico. Se viene utilizzato un potente inibitore o induttore del CYP3A4, come certi farmaci che il paziente assume in modo indipendente, le prescrizioni consigliano di modificare la dose di voxelotor.

Per forti inibitori del CYP3A4 o in caso di grave insufficienza epatica (definita come Child-Pugh Classe C), la dose di voxelotor deve essere ridotta a 1.000 mg una volta al giorno.  Queste dosi sono sicuramente più alte della dose minima di idrossiurea richiesta per avere un effetto di prevenzione delle crisi ischemiche (250-500mg). E in qualunque caso, anche queste dosi nel tempo causano forti effetti soppressori sul midollo osseo (anemia e calo piastrinico). Al contrario, il profilo di tolleranza del vxoelotor è intermedio fra l’idrossiurea e la L-glutammina. Dato che quest’ultima è un aminoacido, non causa effetto collaterale alcuno con dosi di assunzione fino a 5 grammi.

Trials clinici dedicati

Howard e colleghi (2019) hanno valutato la sicurezza e la tollerabilità di dosi singole e multiple di voxelotor in volontari sani, e pazienti con anemia falciforme come studio di fase I / II. Voxelotor è stato somministrato in dosi multiple (500 mg, 700 mg o 1.000 mg) per 28 giorni e dosi multiple (700 mg o 900 mg) per 90 giorni. Ai pazienti che erano nel gruppo di coorte 900 mg / die per 90 giorni, insieme ai pazienti interessati, è stato offerto di continuare lo studio di estensione in aperto per 6 mesi. Lo studio ha arruolato 38 pazienti con falcemia nelle coorti di 28 giorni e 16 pazienti con falcemia per le coorti di 90 giorni.

Quattro pazienti falcemici hanno ricevuto voxelotor 900 mg al giorno per 90 giorni nello studio di estensione. A 2 settimane di trattamento, tutte le dosi di voxelotor hanno determinato un aumento dei livelli mediani di emoglobina (intervallo basale 8g/dL e aumento mediano di 1,0 g/dL) e una riduzione dei marker clinici di laboratorio dell’emolisi. Il dosaggio a lungo termine con 900 mg al giorno ha mostrato un miglioramento durevole dell’emoglobina mediana di almeno 1 g / dL. Il trattamento con voxelotor è stato associato ad un aumento dose-dipendente dell’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno ed è ben tollerato a dosi fino a 1.000 mg al giorno per 28 giorni e 900 mg al giorno per 6 mesi.

Lo studio di fase IIa HOPE-KIDS 1 (2018) ha dimostrato che la farmacocinetica di voxelotor negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni era simile a quella osservata negli adulti. A quindici pazienti è stato somministrato voxelotor 1.500 mg al giorno per 24 settimane. Gli autori hanno osservato che il 16,55% dei pazienti ha raggiunto un aumento dell’emoglobina rispetto al basale di >1g/dL (valore basale mediano=8,5 g/dL). I pazienti hanno avuto una riduzione mediana della bilirubina indiretta, della lattato deidrogenasi e della percentuale di reticolociti rispetto al basale, che è simile alla tendenza osservata negli adulti. Il dosaggio a lungo termine con 900 mg al giorno ha mostrato un miglioramento durevole dell’emoglobina mediana di almeno 1g/dL. Il trattamento con voxelotor è stato associato ad un aumento dose-dipendente dell’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno ed è ben tollerato a dosi fino a 1.000 mg al giorno per 28 giorni e 900 mg al giorno per 6 mesi.

Sulla base degli studi di fase I / II e IIa, Vichinsky e colleghi (2019) hanno valutato la risposta dell’emoglobina con varie dosi di voxelotor nello studio di fase III HOPE. Lo studio ha arruolato 274 pazienti di età compresa tra 12 e 65 anni con falcemia confermata e almeno un episodio vaso-occlusivo negli ultimi 12 mesi. Questo studio ha assegnato in modo casuale i pazienti in modo 1:1:1 a ricevere dosi giornaliere di voxelotor 1.500 mg, voxelotor 900 mg e placebo. La percentuale di pazienti con una risposta emoglobinica (definita come un aumento dal basale di >1g/dL) a 24 settimane è stata del 31% nel gruppo 900 mg, del 55% nel gruppo voxelotor 1.500 mg e del 7% nel gruppo placebo.

In tutti gli studi, gli effetti collaterali più comuni riportati sono stati nausea, dolore addominale con diarrea mal di testa e rash cutaneo.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Howard J et al. Blood 2019; 133(17):1865–1875.

Vichinsky E et al. New Engl J Med 2019; 381(6):509–519.

Brown C et al. Blood 2018; 132(Suppl1):500–509.

Niihara Y et al. New Engl J Med. 2018; 379(3):226-235.

Eaton WA, Bunn HF. Blood 2017; 129(20):2719-26.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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