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Aneurisma toracico dell’aorta: le cause genetiche riconosciute più comuni

Aneurisma toracico dell’aorta

Gli aneurismi sono dilatazioni permanenti e localizzate di un’arteria superiore al 50% del diametro normale. Si dilatano progressivamente rimanendo per lo più asintomatici fino a quando non si verifica una rottura e / o dissezione pericolosa per la vita. La riparazione chirurgica profilattica rimane l’unico metodo provato per prevenire il rischio di morte causato da un guasto meccanico del vaso. Gli aneurismi possono svilupparsi sia nell’aorta toracica che in quella addominale. Gli aneurismi che colpiscono l’aorta addominale sono più comuni, tendono a manifestarsi negli individui più anziani e non hanno una causa monogenica nota, sebbene siano stati segnalati più loci di rischio candidati. Sebbene meno comuni, gli aneurismi dell’aorta toracica (TAA) possono svilupparsi in assenza di fattori di rischio cardiovascolare, colpire individui più giovani e avere un grado più elevato di ereditarietà.

Sebbene una predisposizione ereditaria alla TAA conferisca un aumento del rischio di aortopatia a tutti i segmenti del vaso, i meccanismi patogeni possono differire a seconda della specifica localizzazione aortica. Le forme ereditarie di TAA sono suddivise in sindromiche e non sindromiche, a seconda della presenza o dell’assenza di manifestazioni in altri sistemi di organi. Le forme sindromiche di TAA si verificano in pazienti affetti da disturbi classici del tessuto connettivo come la sindrome di Marfan (MFS) e la sindrome di Loeys-Dietz (LDS), che hanno tutte manifestazioni in sistemi di organi diversi dall’aorta. Al contrario, i TAA nella malattia aortica toracica ereditaria non sindromica non sono solitamente associati a difetti evidenti in altri tessuti connettivi. Sono stati identificati diversi geni causali per TAA sia sindromica che non sindromica, portando a una migliore comprensione dei meccanismi attraverso i quali si sviluppa questa condizione.

Geni associati all’aneurisma aortico toracico ereditario

L’identificazione di varianti genetiche che causano forme ereditarie di aneurisma offre l’opportunità di definire chiaramente le carenze molecolari che danno inizio a questa malattia. Diverse revisioni recenti hanno riassunto l’attuale elenco di circa 30 geni coinvolti nello sviluppo di forme sindromiche o non sindromiche di TAA. Anche se i criteri di inclusione variano, 11 geni sono attualmente confermati come determinanti “definitivi” di TAA altamente penetranti sulla base del framework Clinical Genome Resource. Nonostante questo progresso, una mutazione causale si trova solo in circa il 30% dei pazienti con una storia familiare chiaramente positiva, suggerendo che le mutazioni causali nei geni non attualmente testati nei casi familiari di TAA devono ancora essere identificate. Le mutazioni che causano TAA interferiscono con la funzione dei geni che codificano componenti della matrice extracellulare (ECM) o proteine ​​implicate nella trasduzione di segnali meccanici o biochimici nelle cellule muscolari lisce vascolari. Diverse mutazioni che causano TAA si trovano nei geni che codificano per componenti strutturali di fibre elastiche o per proteine ​​necessarie per il loro assemblaggio o maturazione.

Mutazioni del gene della fibrillina-1

Codici FBN1 per la fibrillina-1, il componente principale delle microfibrille, che circondano e collegano le fibre elastiche alle integrine cellulari. Assurdità eterozigote, missenso e delezioni complete di FBN1, nonché mutazioni che interessano lo splicing, causano aneurismi ereditari associati a MFS. Le mutazioni FBN1 associate a TAA determinano sintesi, secrezione e / o incorporazione della fibrillina-1 difettose nelle microfibrille.

Mutazioni del gene della lisil-ossidasi

Le mutazioni inattivanti eterozigoti nel gene LOX, che codifica per la lisil ossidasi, causano aneurismi sia nei pazienti che nei modelli animali. La lisil ossidasi catalizza l’ossidazione dei residui di lisina e le reazioni di reticolazione necessarie per l’assemblaggio e la stabilizzazione sia del collagene che dell’elastina. Di conseguenza, pazienti e modelli murini portatori di mutazioni che riducono i livelli o l’attività di questo enzima mostrano un assemblaggio alterato di collagene e fibre elastiche nella parete aortica

Mutazioni del gene della fibulina-4

Fenotipi simili a quelli causati dal deficit dell’attività della lisil-ossidasi sono stati osservati come conseguenza di varianti omozigoti con perdita di funzione in EFEMP2, il gene che codifica per fibulina-4, una glicoproteina di matrice. Si prevede che queste mutazioni interferiscano con il potenziamento dell’attività enzimatica della lisil-ossidasi mediato dalla fibulina-4 e / o il reclutamento in molecole di elastina immature. Di conseguenza, la carenza di fibulina-4 si traduce in fibre di collagene ed elastina disorganizzate nella parete aortica e aneurismi dell’aorta ascendente sia nei pazienti che nei modelli murini. I modelli murini carenti di fibulina-4 sviluppano aneurismi dell’aorta ascendente in associazione con la perdita di connessioni tra le fibre elastiche e le VSMC. Questo processo ha dimostrato di dipendere dall’aumentata sensibilità delle VSMC carenti di fibulina 4 all’allungamento meccanico, che causa una sovraregolazione della trombospondina-1. Questa è una glicoproteina della matrice che regola negativamente l’adesione cellulare. Di conseguenza, la sovraregolazione secondaria della segnalazione dell’angiotensina II causa stress ossidativo, danni alle cellule vascolari e degenerazione.

Mutazioni del gene MFAP5

Anche le mutazioni con perdita di funzione in MFAP5, che codifica per la glicoproteina 2 associata a microfibrille (MAGP2), predispongono allo sviluppo di TAA. MAGP-2 (e MAGP-1) sono glicoproteine ​​di matrice che interagiscono con la fibrillina-1 e modulano sia la segnalazione TGF-β che Notch. Tuttavia, il meccanismo con cui le mutazioni in questi geni danno inizio alla malattia non è completamente compreso.

Mutazioni del gene per il biglicano

Mutazioni inattivanti legate all’X nel gene BGN, che codifica per il biglicano della proteina ECM, causano forme sindromiche di TAA. Il biglicano è un piccolo proteoglicano ricco di leucina che interagisce con e regola la funzione di diverse proteine ​​della matrice, tra cui il collagene e il TGF-β. I topi maschi con deficit di biglicano muoiono per rottura aortica; l’analisi del tessuto aortico mostra la presenza di fibrille di collagene più piccole, portando all’ipotesi che una struttura di collagene difettosa riduca la resistenza dell’aorta allo stress passivo. Si pensa che il danno biologico derivi da un meccanismo simile a quello che si verifica nella sindrome di Marfan provocata da mutazioni del gene della fibrillina-1.

Mutazioni del gene del collagene-3

Le mutazioni nel gene del collagene COL3A1 sono associate alla sindrome di Ehlers-Danlos (EDS), che è una sindrome associata a dissezione arteriosa spontanea e / o rottura in assenza di precedente dilatazione aneurismatica. Queste mutazioni interferiscono con la maturazione e il deposito di collagene, suggerendo che questa molecola abbia una funzione protettiva contro la degenerazione della parete aortica.

Mutazioni del gene della tropoelastina

Rare mutazioni in ELN, il gene che codifica per tropoelastina, causano Cutis Laxa (ADCL) autosomica dominante, una condizione associata alla dilatazione e alla rottura dell’aorta in circa il 30-50% dei pazienti. La maggior parte delle anomalie genetiche nell’ADCL sono mutazioni frameshift che si traducono in una proteina tropoelastina allungata, che forma aggregati più grandi con la ridotta capacità di legare le microfibrille. Considerando che l’elastina disfunzionale è stata associata alla TAA, l’insufficienza di elastina si associa a malattie arteriose ostruttive ereditarie; mutazioni eterozigoti con perdita di funzione nell’ELN, inclusa la delezione dell’intero gene, causano la stenosi aortica sopravalvolare e la sindrome di Williams Beuren, ma non l’aneurisma.

Analogamente ai modelli animali sperimentali, i pazienti con mutazioni omozigoti di perdita di funzione in FBLN5, il gene che codifica per fibulin-5, sviluppano Cutis Laxa autosomica recessiva di tipo IA (ARCL1A). La carenza di fibulina-5, una proteina della matrice che aiuta nella deposizione di tropoelastina sulle microfibrille, provoca un danneggiamento dell’assemblaggio delle fibre elastiche e la frammentazione delle lamine elastiche nell’aorta, ma non c’è evidenza di aneurismi o dissezioni né nei pazienti né nei modelli murini. Nel loro insieme, questo repertorio mutazionale suggerisce fortemente che l’interferenza con l’assemblaggio e la funzione delle lamelle elastiche, e quindi la compromissione dell’unità elastino-contrattile, è un evento iniziale nella patogenesi dell’aneurisma.

Mutazioni delle proteine ​​chinasi PKG e MLCK

Mutazioni che causano TAA si trovano anche nei geni coinvolti nella regolazione della contrazione dipendente dalla miosina. Le mutazioni associate a TAA in MYLK, che codifica per MLCK, riducono la sua attività chinasica e quindi compromettono la contrazione e promuovono il rilassamento. Allo stesso modo, una mutazione ricorrente del guadagno di funzione associata a TAA (pR177Q) in PRKG1, che codifica per la protein chinasi cGMP-dipendente di tipo I, risulta nella costitutiva attivazione di PKG-1, un enzima che promuove il rilassamento delle fibre contrattili fosforilando e attivando la miosina.

Mutazioni del gene della filamina-1

Le mutazioni con perdita di funzione legate al cromosoma X nel gene FLNA, che codifica per la filamina A, comportano un aumento del rischio di TAA, tra gli altri sintomi. La filamina A è una proteina regolatrice del citoscheletro con molteplici funzioni, tra cui come proteina di ancoraggio all’interno delle aderenze focali, come collegamento tra i filamenti di actina e come impalcatura per molte vie di segnalazione. Non è chiaro quale delle tante funzioni della filamina A sia fondamentale per la prevenzione del TAA.

Mutazioni del gene ARIH1

Varianti rare in ARIH1, che codifica per la proteina Ari-1, si trovano in individui con aneurismi aortici o cerebrovascolari. Ari-1 è un componente del complesso LINC cellulare e le VSMC derivate da pazienti portatori di queste mutazioni mostrano una morfologia nucleare aberrante in coltura. L’esistenza di queste mutazioni suggerisce che la funzione difettosa del complesso LINC, che collega la funzione dell’actomiosina alla regolazione nucleare ed epigenetica, può svolgere un ruolo nello sviluppo dell’aneurisma. Il fatto che mutazioni nei geni che controllano la funzione dei complessi actina-miosina causino TAA indica chiaramente l’importanza della generazione di forza per l’omeostasi della parete aortica. Insieme alle mutazioni che influenzano l’assemblaggio delle fibre elastiche, queste mutazioni suggeriscono fortemente che connessioni disfunzionali tra ECM, integrine e citoscheletro avviano il processo patogeno in TAA.

Mutazioni geniche ed implicazioni per la terapia

Le attuali strategie terapeutiche si concentrano sulla riduzione del tasso di dilatazione e del rischio associato di eventi aortici acuti, riducendo lo stress emodinamico sulla parete del vaso con farmaci antipertensivi, come gli inibitori del recettore β-adrenergico. Una migliore comprensione delle vie di segnalazione avverse e benefiche attivate in risposta all’insulto genetico primario potrebbe consentire lo sviluppo di terapie che tentano di districare i processi omeostatici e adattivi dalle risposte disadattive. Ci sono conoscenze limitate dei meccanismi compensatori attivati ​​in risposta alle mutazioni germinali associate a TAA. Le risposte di feedback che tentano di compensare le conseguenze negative di una data variante genetica sono attive durante lo sviluppo prenatale e postnatale e potrebbero modificare in modo significativo le proprietà strutturali, cellulari e molecolari dell’aorta adulta.

Meccanismi che sono adattivi precocemente, come l’attivazione di percorsi secondari che compensano la carenza iniziale, potrebbero diventare disadattivi in ​​seguito a causa di effetti divergenti sui tessuti adulti rispetto a quelli embrionali, iperattivazione o attivazione secondaria di percorsi deleteri. Ciò potrebbe essere particolarmente vero per le mutazioni che compromettono la segnalazione coinvolta nella morfogenesi, come la segnalazione TGF-β e Notch, dato che l’attenuazione della segnalazione difettosa in queste vie è una condizione necessaria per lo sviluppo delle strutture vascolari e la sopravvivenza. Purtroppo non ci sono possibilità di intervenire a livello di terapia genica per queste condizioni; e l’unico cardine farmacologico è di tenere sotto controllo la pressione arteriosa, ovvero evitare l’ipertensione. Considerato che il sistema dell’angiotensina-2 è un potenziale fattore contribuente al danno cellulare, la terapia con sartanici come losartan ed irbesartan ha un suo razionale di fondo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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