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Le paraplegie spastiche ereditarie: aggiornamenti su nuove terapie potenziali

Introduzione e basi genetiche riconosciute

Le paraplegie spastiche ereditarie (HSP) sono un gruppo di malattie neurologiche rare, ereditarie, caratterizzate da un’ampia eterogeneità in termini di manifestazioni cliniche e cause genetiche. Gli HSP sono caratterizzati dalla degenerazione del tratto corticospinale, prevalentemente del primo motoneurone da solo, ma spesso coinvolge il secondo motoneurone. Il sintomo principale è la progressiva spasticità bilaterale degli arti inferiori come componente della sindrome piramidale. La sindrome piramidale è in gran parte una componente di malattie neurologiche più frequenti, come forme progressive di sclerosi multipla o forme a lenta evoluzione di sclerosi laterale amiotrofica, spesso con conseguente diagnosi genetica ritardata di HSP. Senza diagnosi genetiche, è difficile stabilire la prevalenza. La prevalenza stimata basata su diagnosi genetiche o cliniche (o entrambe) da un recente studio svedese è di 24 su 1 milione. Questa prevalenza è vicina a quelle riscontrate in una precedente revisione della letteratura internazionale (2,2 su 100.000) e in uno studio portoghese basato sulla popolazione (4,1 su 100.000).

Una meta-analisi ha incluso 13.570 pazienti con una diagnosi genetica dei geni che si verificano più frequentemente (SPAST/SPG4, REEP1, ATL1, SPG11, SPG15, SPG7, SPG35, SPG54 e SPG5). Non sorprende che la forma SPG4 rappresenti la più frequente in generale (25%) 6 come trasmissione autosomica dominante, seguita da REEP1 e ATL1. La forma autosomica recessiva più comune è SPG11. Le prevalenze relative variano notevolmente tra le popolazioni. La frequenza di ciascun gene è influenzata dal grado di consanguineità (bias autosomico recessivo in base alla popolazione esaminata) e dall’esistenza di un effetto fondatore. La forma SPG4 è caratterizzata da un’estrema variabilità inter e intrafamiliare per l’età di insorgenza, che va dalla nascita all’ottava decade, sulla base di dati recentemente aggiornati a seguito dell’analisi della più grande coorte di pazienti SPG4/SPAST al mondo (n = 842). L’analisi di questa vasta coorte ha permesso di stabilire con certezza una distribuzione bimodale per l’età di esordio per questa forma.

Un primo picco maggiore si verifica prima dei 10 anni di età e un secondo picco minore si verifica tra la terza e la quinta decade. Inoltre, tale bimodalità rifletteva la natura delle varianti causali. Infatti, i portatori di varianti missenso erano caratterizzati dall’insorgenza della malattia significativamente prima di quelli dei portatori di varianti geniche tronche. Quali geni sono considerati responsabili dell’HSP? Certamente, più dei soli geni SPG. In una recente revisione, sono stati identificati 79 geni. L’atassia cerebellare è spesso associata, portando a un gruppo individualizzato di atassie spastiche. Esiste una netta sovrapposizione tra i due gruppi di malattie, sia clinicamente che geneticamente.

Le atassie spastiche

L’esempio più eclatante di sovrapposizione tra HSP e atassie è SPG7. La prima descrizione si basava su due famiglie italiane pure-HSP e una famiglia francese, che comprendeva tre sorelle con un fenotipo spastico puro all’esame, ma che mostravano una malattia più complessa all’imaging e all’esame del fondo oculare, con atrofia cerebellare e atrofia ottica. La paraplegina, codificata da SPG7, è un membro della famiglia delle proteine ​​AAA (ATPasi associate a una varietà di attività cellulari), che è localizzata nella membrana mitocondriale interna. La paraplegina si assembla con AFG3L2 (SCA28) per formare il complesso proteasico AAA mitocondriale oligomerico, che è coinvolto nella maturazione e degradazione delle proteine.

È interessante notare che SPG7 ha dimostrato di essere causale fino al 19% delle atassie cerebellari non diagnosticate. Di recente, gli scienziati hanno analizzato la più grande coorte SPG7 (241 pazienti), assemblata attraverso la rete europea SPATAX (https://spatax.wordpress.com/), ed esplorato le correlazioni genotipo-fenotipo in questa coorte. Hanno scoperto che i pazienti con varianti con perdita di funzione genica hanno un fenotipo più complicato, con spasticità. Al contrario, i pazienti portatori di almeno una variante A510V hanno mostrato atassia cerebellare più frequente e insorgenza tardiva. Sebbene l’atrofia cerebellare sia nota per essere un segno distintivo di SPG7, è stato recentemente dimostrato che un modello specifico di atrofia cerebellare della materia grigia che colpisce le regioni del cervello a lunga distanza è associato a deterioramento cognitivo e delle abilità sociali.

SPG7 non è l’unico SPG associato all’atrofia cerebrale. Oltre a SPG7, ci sono altri esempi di sovrapposizione tra atassia cerebellare e paraplegie spastiche. Tra le atassie spinocerebellari da espansione poliglutaminica, che condividono un meccanismo mutazionale con altre malattie come la malattia di Huntington e l’atrofia muscolare bulbare spinale (SBMA), la presenza di spasticità è molto comune. Altri geni sono stati identificati per promuovere malattie caratterizzate da atassia cerebellare con spasticità. Fra questi, quelli per la xantomatosi cerebrotendinea, l’atassia di Friedreich e la malattia di Niemann-Pick di tipo C.

Gestione della condizione

Diagnosi tramite risonanza magnetica

Nuovi risultati di neuroimaging consentono una diagnosi precisa dell’HSP sulla risonanza magnetica cerebrale (RMN). Ad esempio, in SPG11, la maggior parte dei pazienti ha un corpo calloso sottile e un altro segno è noto come “orecchio della lince”. Questo segno corrisponde a T1 lungo e valori nella pinza minore del corpo calloso, che appare iperintenso su FLAIR (recupero dell’inversione attenuato dal fluido) e ipointenso su immagini pesate in T1. Inoltre, nuove tecniche di risonanza magnetica hanno identificato specifici danni alla sostanza grigia e bianca. L’esame neuropsicologico e il neuroimaging sono stati eseguiti su 25 pazienti con SPG11. Il modello diffuso di danno nella sostanza bianca è probabilmente legato alla deficienza cognitiva descritto in questa popolazione, mentre la progressiva degenerazione di molteplici strutture della materia grigia e del midollo spinale sembra essere correlata alla durata della malattia.

Un’altra spasticità ben descritta dalla risonanza magnetica è la malattia di Pelizaeus-Merzbacher (L1CAM / SPG1-HSP). È caratterizzata da ridotta mielinizzazione del tronco cerebrale e del tratto corticospinale sulla capsula interna. La scarsità di mielina sottolinea un’altra sovrapposizione esistente tra le spasticità ereditarie e le cosiddette leucodistrofie. Disturbi ipomielinizzanti sono osservati in diverse malattie genetiche. Ma il modello MRI fornisce un indizio per identificare patologie come la malattia di Pelizaeus-Merzbacher e la fucosidosi infantile.

Trattamento sintomatico

I trattamenti sintomatici per atassia e HSP sono complessi e richiedono un impegno a lungo termine da parte del paziente e degli operatori sanitari. Il primo passo è implementare terapie riabilitative per preservare le funzioni e sviluppare le compensazioni. La prevenzione delle complicanze dell’atassia è necessaria al di sotto dell’evoluzione dell’atassia. Un team multidisciplinare per la valutazione e la gestione è essenziale per accompagnare i pazienti a lungo termine nella migliore delle ipotesi e talvolta fino alle cure palliative. Ad esempio, la disfagia orofaringea è un sintomo comune della sindrome bulbare. È uno dei primi sintomi dell’atassia cerebellare che influisce sulla qualità della vita e può ridurre l’aspettativa di vita. Può verificarsi in complicazioni come malnutrizione, disidratazione e polmonite correlata all’aspirazione. La terapia svolta da logopedisti e logopedisti ha un esito positivo e significativo.

Un altro sintomo cerebellare è il nistagmo in battere. Sono state testate diverse sostanze GABAergiche, come la 3,4-diamminopiridina e la 4-amminopiridina. Non hanno effetti collaterali importanti e sono ben tollerati per un successo moderato. Il baclofene è un’altra sostanza GABAergica usata contro il nistagmo ottimista. E’ anche usato in nelle spasticità come antispastico orale. Non esistono terapie specifiche per il trattamento della HSP. Il trattamento per la spasticità di varia origine è ben riconosciuto ma non segue le raccomandazioni nazionali o internazionali, poiché solo un numero molto limitato di studi ha valutato il trattamento sintomatico, nella HSP. Studi del 2016 hanno valutato il trattamento antispastico orale nei bambini con paralisi cerebrale e hanno concluso che sono necessari studi randomizzati. Tuttavia, il trattamento orale come la Levodopa ha mostrato la loro efficacia su sottogruppi specifici di HSP (SPG11 che mima la distonia dopa-responsiva e il fenotipo variante legato alle mutazioni GCH1). Oltre ad essere trattata con baclofene o levodopa, la spasticità viene trattata mediante iniezione intramuscolare con tossina botulinica di tipo A.

Aggiornamenti sulle possibilità di terapia genica e farmacologica

Finora non è stata sviluppata alcuna terapia genica specifica per HSP, ma studi fisiopatologici condotti su modelli animali o neuroni derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte hanno fornito potenziali bersagli terapeutici per alcune forme di HSP. Le prime prove di trattamento si sono svolte per SPG5, una HSP autosomica recessiva, causata da varianti patogene nel CYP7B1, che codifica per ossisterolo-7alfa-idrossilasi. Questo enzima è coinvolto nella degradazione del colesterolo e porta all’accumulo di ossisterolo neurotossico (27-OH-idrossicolesterolo) quando alterato. Sono stati effettuati due studi di trattamento, entrambi miranti ad abbassare i livelli di 27-idrossicolesterolo nel siero del paziente come lettura; hanno raggiunto l’abbassamento dei livelli di ossisterolo ma senza alcun beneficio clinico.

Recentemente è stata studiata una terapia sostitutiva somministrando l’mRNA del CYP7B1 in un modello murino knockout del CYP7B183. Quarantotto ore dopo l’iniezione di mRNA di CYP7B1 umano o murino, i livelli di 25-idrossicolesterolo erano considerevolmente più bassi nel fegato e nel siero e modestamente più bassi nel cervello, mentre i livelli di 27-idrossicolesterolo erano più bassi solo nel siero. Non è stato possibile verificare se questo trattamento fosse associato a un miglioramento del fenotipo motorio poiché il modello murino knockout CYP7B1 non mostra alcun sintomo motorio evidente. È stato osservato anche un alterato metabolismo dei grassi in un modello murino di SPG11, in cui è stato dimostrato che l’accumulo di grassi nei lisosomi contribuisce alla neurodegenerazione.

L’assenza del prodotto SPG11, spatacsina, altera il traffico di colesterolo e porta all’accumulo di alcuni glicosfingolipidi e gangliosidi nei lisosomi. La diminuzione dei livelli di gangliosidi utilizzando miglustat ha migliorato il fenotipo motorio in un modello zebrafsh SPG11, suggerendo che questa potrebbe essere una strategia terapeutica praticabile. Tuttavia, il miglustat attraversa male la barriera emato-encefalica. Poiché i pazienti SPG11 generalmente presentano i primi sintomi prima dei 10 anni di età, è stato proposto che, a parte la neurodegenerazione, lo sviluppo alterato del cervello possa contribuire alla malattia.

È stato visto dai dati dei modelli di laboratorio che questi difetti derivano da una ridotta segnalazione di GSK3β / β-catenina. Di conseguenza, è stato dimostrato che il Tideglusib, un inibitore della proteina chinasi cellulare GSK3β approvato dalla FDA statunitense, ripristina la proliferazione dei progenitori neuronali e la differenziazione neuronale e corregge la crescita anormale degli organoidi corticali SPG11. Tideglusib potrebbe quindi essere un candidato terapeutico per i pazienti con SPG11, ma la sua azione sulla fase di sviluppo della malattia può precludere un effetto benefico nei pazienti sintomatici. Sono perciò necessari studi preclinici e clinici per determinare l’efficacia di tideglusib come terapia per i pazienti con SPG11.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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