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Genetica in nefrologia: si fa luce sulle cause profonde di due forme di insufficienza renale

Circa 12,5 milioni di persone in tutto il mondo hanno la malattia del rene policistico autosomico dominante (PKD), una condizione causata da mutazioni in uno dei due geni, PKD1 o PKD2. E’ la quarta causa di insufficienza renale negli Stati Uniti, con circa 600 mila casi. Queste mutazioni provocano la dilatazione dei tubuli renali, i condotti che filtrano il sangue e generano l’urina, formando cisti che ingrandiscono grossolanamente i reni. In circa il 50% dei pazienti, queste cisti alla fine causano insufficienza renale, rendendo necessaria la dialisi o un trapianto. Sebbene esista un solo farmaco approvato per il trattamento, esso rallenta semplicemente il declino della funzione renale. Sono urgentemente necessari ulteriori trattamenti per questa condizione, ma i meccanismi molecolari che causano lo sviluppo e il progresso della PKD non sono ancora del tutto noti. Ora, i ricercatori della UT Southwestern riferiscono che una modificazione chimica dell’RNA influenzabile dalla dieta sembra giocare un ruolo chiave nella malattia.

Per comprendere meglio questa condizione, gli scienziati hanno studiato se le modifiche chimiche alla molecola genetica dell’RNA potessero essere alterate ed avere un ruolo patogenetico nella PKD. Nello specifico, hanno esaminato l’attività di Mettl3, l’enzima che esegue questa reazione di metilazione. In tre modelli murini di PKD, hanno scoperto che l’attività di Mettl3 e i livelli di m6A risultanti erano significativamente più alti rispetto agli animali sani senza questa condizione. Lo stesso valeva per i campioni di rene di pazienti affetti da PKD rispetto ai campioni di rene sano. Ulteriori indagini hanno mostrato che nei modelli murini, l’attività di Mettl3 è aumentata prima della comparsa delle prime cisti renali, suggerendo che potrebbe essere un evento iniziale per la malattia. Quando i ricercatori hanno modificato geneticamente topi sani per produrre una produzione eccessiva di Mettl3, gli animali hanno sviluppato piccole cisti renali, anche se non presentavano mutazioni del gene PKD.

Al contrario, la chiusura genetica di Mettl3 nei modelli PKD ha rallentato in modo significativo la crescita della cisti, suggerendo che l’enzima gioca un ruolo chiave nella progressione della malattia. formazione. Quando i ricercatori hanno coltivato tessuto renale in capsule di Petri con concentrazioni variabili di metionina, le cisti sono aumentate con concentrazioni più elevate. I ricercatori hanno visto un fenomeno opposto quando i topi PKD sono stati nutriti con una dieta a basso contenuto di metionina – questi animali avevano PKD meno grave. Gli scienziati sottolineano che i risultati hanno due importanti implicazioni. In primo luogo, potrebbe essere possibile controllare parzialmente la PKD con una dieta vegana o vegetariana, poiché la metionina si trova nella carne e nel pesce. In secondo luogo, l’identificazione di sostanze chimiche che interferiscono con l’attività di Mettl3 può portare a nuovi farmaci per trattare questa condizione.

Ma le speranze si aprono anche per un’altra condizione renale di cui si sa ancora meno della policistosi renale genetica. La nefronoftisi (NPH; letteralmente “distruzione nefronica”) è una malattia renale che colpisce principalmente i bambini. L’NPH è ereditato con un pattern autosomico recessivo e, sebbene raro, è la causa genetica più comune di insufficienza renale nei bambini. La diagnosi clinica di NPH negli adulti è problematica perché le caratteristiche cliniche, radiologiche e istologiche non sono specifiche. Anche le caratteristiche extrarenali sono minori negli adulti. Poiché la gestione include il trapianto renale e la consulenza genetica, è essenziale una diagnosi precoce accurata. Recenti studi genetici hanno evidenziato che la NPH può anche presentarsi negli adulti con conseguente malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Tuttavia, ci sono solo pochi casi clinici e nessuno studio di coorte, forse a causa della rarità e delle difficoltà diagnostiche.

Ora, per la prima volta, i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University hanno studiato un numero di adulti con NPH e hanno evidenziato caratteristiche cliniche, genetiche e patologiche che potrebbero aiutare a confermare questa difficile diagnosi. Attualmente, l’analisi genetica molecolare è l’unico metodo pratico per diagnosticare clinicamente l’NPH. Tuttavia, poiché sono stati identificati oltre 25 geni, il sequenziamento di Sanger (un frammento di DNA alla volta) è noioso e ovviamente richiede perdite di tempo; è una vecchia metodica. È pertanto necessaria un’analisi completa delle mutazioni utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) in grado di sequenziare milioni di frammenti. Sfortunatamente, l’NGS è costoso e ha una disponibilità ancora limitata. Gli scienziati, provenienti dalle migliori istituzioni mediche di tutto il Giappone, quindi hanno mirato a indagare il background genetico della nefronoftisi adulta e valutare le caratteristiche cliniche e i cambiamenti patologici in questi pazienti.

Il team di ricerca ha studiato 18 pazienti con NPH ad esordio nell’adulto sospettati di biopsia renale utilizzando strumenti all’avanguardia come la microscopia elettronica a scansione a basso vuoto e il sequenziamento basato sull’acquisizione. Hanno analizzato 69 geni associati a malattie renali e confrontato pazienti con e senza mutazioni. Sette dei loro pazienti avevano mutazioni che causano NPH; erano relativamente giovani anche se non significativamente differenti nei classici reperti patologici. È interessante notare, tuttavia, che in questi pazienti geneticamente provati è stata osservata una duplicazione di una spessa membrana tubolare basale (TBM) in molti più tubuli. I ricercatori ritengono che il fatto che questa duplicazione sia specifica dell’NPH ad esordio in età adulta è significativo. Il numero di tubuli che mostrano questo cambiamento patologico ha un potenziale come criterio diagnostico per NPH adulto.

Hanno infine osservato che è improbabile che i pazienti più anziani abbiano mutazioni patogene; questo potrebbe essere un nuovo indicatore diagnostico, sebbene restino necessari test completi su un gruppo target di geni associati.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Fujimaru T et al. Kidney Int Reports 2021 Apr 22.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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