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A caccia di terapie innovative per l’artrite reumatoide: il bersaglio epigenoma

Introduzione

L’autoimmunità è una condizione patologica in cui il sistema immunitario non è in grado di distinguere gli autoantigeni e attacca i tessuti e gli organi del sé, causando infiammazione e danni agli organi. Le malattie autoimmuni, come il LES, l’artrite reumatoide e il diabete tipo 1 vengono talvolta definite “disabilità invisibili” o malattie potenzialmente letali, con un alto tasso di incidenza dell’11%. Circa 600 milioni di persone soffrono di una riduzione della tolleranza immunitaria. Si ritiene che la differenziazione aberrante e la funzione delle cellule immunitarie siano un attore chiave nella patogenesi delle malattie autoimmuni. Tuttavia, il meccanismo molecolare rimane sconosciuto. La suscettibilità genetica può parzialmente spiegare alcune delle anomalie dello squilibrio immunitario. Ad esempio, oltre 60 geni sono stati rivelati in precedenti studi genetici come geni di rischio nel lupus e alcuni di essi sono stati trovati correlati alla produzione di anticorpi, alla carenza complementare e al coinvolgimento renale. Tuttavia, gli studi genetici non possono spiegare completamente il tasso di incidenza del LES nei gemelli omozigoti varia dal 24 al 58%, indicando che oltre alla genetica, anche i fattori ambientali sono coinvolti nella patogenesi del LES. Come uno dei meccanismi molecolari dei fattori ambientali, l’epigenetica è stata proposta come un attore critico nelle malattie

Il caso dell’artrite reumatoide

Le malattie autoimmuni, inclusa l’artrite reumatoide (RA), si verificano come conseguenza di una rottura della tolleranza immunitaria, per ragioni sconosciute. L’AR colpisce quasi l’1% della popolazione mondiale, rappresentando un rischio nel corso della vita del 2% per gli uomini e del 4% per le donne. Sebbene alcune immunoterapie di successo, tra cui anti-CD20, anti-TNF e CTLA-4Ig, abbiano dato un enorme contributo al trattamento dell’AR negli ultimi anni, la risposta di molti pazienti alla terapia continua ad essere insufficiente. Inoltre, queste costose terapie non sono curative, il che significa che il trattamento deve essere mantenuto per molti anni per tenere sotto controllo la malattia. Mentre l’eziologia e la patogenesi dell’AR sfuggono ancora ai ricercatori, le indagini hanno rilevato una predisposizione genetica, con varianti di più geni, come l’antigene leucocitario umano DRB1 (HLA-DRB1), CTLA-4, PTPN22, CD28 e IRF5, che possiede un robusto collegamento con la condizione. Nonostante questa notevole predisposizione genetica, la coincidenza di AR tra i gemelli monozigoti non è elevata (12-20%), indicando l’importanza dei fattori ambientali ed epigenetici nello sviluppo della malattia. Il fattore ambientale più comunemente collegato all’AR è il fumo di sigaretta, con il consumo di alcol che apparentemente costituisce un moderato effetto protettivo.

Patologia della AR

L’AR è una malattia infiammatoria distruttiva cronica che si distingue per gonfiore acuto, rigidità e dolore alle articolazioni. Tra gli individui sani, la membrana sinoviale, con cui è rivestita la capsula articolare, funziona come un lubrificante dell’articolazione generando liquido sinoviale. La membrana sinoviale comprende due principali tipi di cellule immunitarie, macrofagi e fibroblasti sinoviali (sinoviociti), che si trovano all’interno del tessuto connettivo. Tuttavia, in RA, c’è un’incursione di cellule B, cellule NK e cellule T, così come altri tipi di cellule cronicamente infiammate. I sinoviociti subiscono l’attivazione e permeano la cartilagine circostante, portando alla degradazione della cartilagine e all’erosione ossea. Le cellule T attivate dall’antigene generano citochine pro-infiammatorie, come IL-17, che stimolano macrofagi, monociti e fibroblasti sinoviali a produrre ulteriori citochine pro-infiammatorie, IL-1, IL-6 e TNF-α.

Ciò provoca il reclutamento di ulteriori cellule immunitarie, come le cellule B e le cellule NK, che di conseguenza secernono, rispettivamente, immunoglobuline, come il fattore reumatoide, e IFN-γ. Queste citochine proinfiammatorie combinate danno un contributo globale all’infiammazione articolare. Inoltre, la stimolazione di fibroblasti, linfociti e macrofagi può causare angiogenesi, che potrebbe spiegare l’accresciuta vascolarizzazione osservata nella sinovia dei pazienti con AR. Inoltre, le cellule endoteliali in questi vasi di nuova costituzione esprimono alti livelli di marcatori di adesione, provocando un moltiplicato reclutamento e infiltrazione di cellule infiammatorie. Le cellule T CD4 + attivate esprimono ligandi dell’osteoprotegerina, che stimolano l’osteoclastogenesi, mentre le cellule NK della sinovia RA esprimono analogamente un aumento del RANKL, stimolando ulteriormente l’osteoclastogenesi. Questo porta all’erosione ossea.

Evidenza epigenetica e ambientale nell’AR

Prove crescenti hanno dimostrato che la metilazione del DNA contribuisce alla patogenesi dell’AR. È stata osservata una maggiore variabilità della metilazione del DNA nei gemelli monozigoti discordanti con artrite reumatoide, indicando l’importanza della metilazione del DNA nella patogenesi dell’AR. Modelli anormali di metilazione del DNA a livello di genoma sono stati rivelati nelle cellule T CD4 + di pazienti Han cinesi con artrite reumatoide. Nelle PBMC di pazienti con AR, sono stati trovati livelli di metilazione del DNA ridotti nelle regioni del promotore di Il6 e ERa, che possono essere associati a una sovrapproduzione di IL-6 e alla segnalazione iperattiva di ERa. L’ipometilazione globale del DNA si trova anche nelle cellule T dei pazienti con AR. A livello di gene specifico, è stato scoperto che il gene CD40L è demetilato su cellule T CD4+ di pazienti con AR. Inoltre, l’ipometilazione del DNA sulla regione promoter del gene del retrotrasposone L1 è stata osservata nei sinoviociti RA, mentre l’ipometilazione del DNA sul gene CXCL12 è stata dimostrata nei fibroblasti sinoviali, che può provocare infiltrazioni cellulari nelle articolazioni.

Più interessante, lo stato di metilazione del DNA è stato proposto come biomarcatori per prevedere le risposte del farmaco. Inoltre, il basso tasso di concordanza dell’AR tra i gemelli monozigoti e l’insorgenza tardiva dell’AR rappresentano la prova che le alterazioni epigenetiche possono essere critiche per lo sviluppo della malattia. È stata suggerita una varietà di possibili fattori di rischio ambientale. La parodontite è uno di questi fattori. È stato dimostrato che Porphyromonas gingivalis, una causa di parodontite, esprime un enzima che manifesta attività peptidilarginina deiminasi (PAD) (indicato come PPAD in P. gingivalis), che converte i residui di arginina nelle proteine. Gli autoanticorpi contro i peptidi citrullinati si verificano nella maggior parte dei pazienti con artrite reumatoide. Infatti, è stato indicato che l’attività PPAD potrebbe accelerare lo sviluppo di autoanticorpi nell’AR. Il fumo di sigaretta rappresenta un ulteriore fattore di rischio critico. Questo è anche collegato alla parodontite e può aumentare l’intensità dell’AR. La riduzione dell’espressione dell’istone deacetilasi (HDAC) SIRT1 e SIRT2 nei macrofagi all’interno dei polmoni è un meccanismo implicato nel fumo di sigaretta.

Modifiche epigenetiche nell’AR

Diverse alterazioni epigenetiche sono state determinate per incarnare l’importanza patogena nell’AR. I fibroblasti sinoviali nell’AR mostrano un pattern di metiloma del DNA distinto dai fibroblasti sani. Allo stesso modo, è stato dimostrato che l’ipometilazione dei linfociti T CD4+ nei pazienti con artrite reumatoide causa una funzione cellulare disregolata. Nei linfociti Tregs, la metilazione del DNA del promotore e degli esaltatori di geni chiave può anche limitare la capacità di queste cellule di prevenire l’infiammazione in corso. I pazienti con AR mostrano un’espressione sostanzialmente moltiplicata dell’attività HDAC nelle PBMC, indicando che questo percorso ha subito una disregolazione, mentre la ricerca sui fibroblasti sinoviali ha anche indicato una crescita dell’attività HDAC. Gli studi sulla metilazione dell’istone nel contesto dell’AR sono rari, anche se è stato indicato che l’istone metiltransferasi EZH2 è sovraespresso nei fibroblasti dell’AR. Ciò suggerisce che a metilazione dell’istone H3 potrebbe subire un’alterazione nell’AR.

Percorsi epigenetici per un potenziale intervento nell’AR

L’obiettivo principale della scoperta di farmaci per l’AR è determinare un composto che inibisca la cascata infiammatoria all’interno dell’articolazione e provochi un’inversione del danno connesso alla malattia. Sebbene le medicine contemporanee siano efficaci nella prevenzione dell’infiammazione, non sono curative e sono necessarie per tutta la vita del paziente. Un possibile vantaggio di concentrarsi su un percorso epigenetico nell’AR è la possibilità di indurre la remissione a lungo termine. La ricerca negli anni ’90 che utilizzava l’inibitore della metilazione del DNA 5-azacitidina ha rivelato che il targeting di questo percorso non era probabilmente benefico, poiché il farmaco generava cellule T CD4+ autoreattive e una malattia simile al lupus indotto. Tuttavia, gli inibitori HDAC possono contribuire alla riduzione di molteplici citochine infiammatorie influenzando l’espressione genica. Uno di questi composti, il givinostat, è stato determinato in studi clinici per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile e ha ricevuto la designazione di farmaco orfano per questa indicazione nell’Unione Europea.

Più recentemente, è stato dimostrato che il targeting di ulteriori percorsi epigenetici potrebbe essere di beneficio per l’AR. Ad esempio, le proteine ​​BET e CBP/p300 possono essere buoni bersagli per controllare la malattia. Queste proteine ​​nucleari hanno una regione strutturale chiamata bromodominio. Questa regione riconosciuta si lega al DNA che è stato metilato. L’inibizione del bromodominio (molecole sperimentali sono già disponibili per studi di laboratorio) riduce la generazione di IL-8 e IL-6 dai fibroblasti e IL-17A dai linfociti T Th17. Allo stesso modo, l’inibizione delle demetilasi istoniche JMJD3 / UTX può causare una riduzione dell’espressione di IL-17A nelle cellule Th17. Al momento, gli sforzi di scoperta di farmaci si stanno concentrando sull’identificazione di composti che possono prendere di mira altri lettori epigenetici, scrittori e cancellatori del codice istonico, come lisina demetilasi, chinasi e istone metiltransferasi. Che dire della possibilità della dieta di controllare l’AR nel suo epigenoma?

Alcuni alimenti hanno naturalmente molecole che influenzano la reazione epigenomica, agendo sugli enzimi sopra menzionati. Ad esempio, è noto che gli isotiocianati derivati ​​dal genere Brassica (cavolfiore, cavolo riccio, broccoli, germogli di Bruxelles e simili) influenzano le istone deacetilasi (HDAC1 e 2). La loro azione sul sistema immunitario è stata dimostrata almeno 10 anni fa. L’acido butirrico, un acido grasso a catena corta presente nel burro e prodotto da batteri intestinali del genere Lactobacillus e Bifidobacterium, è un naturale modulatore delle HDACs nelle cellule della mucosa intestinale. Buone quantità di questa molecola nell’intestino si ottengono assumendo ciclicamente fermenti lattici e alimenti con specifiche forme di fibre vegetali. Anche polifenoli come la quercetina (presente nella frutta e verdura di colore rosso e scuro) possono modulare le proteina chinasi e alcuni enzimi nucleari e la sua azione antinfiammatoria ed epigenetica è stata ampiamente dimostrata.

Sebbene non ci siano studi diretti che dimostrino come alimentarsi con prodotti caseari e brassicacee, o assumere fermenti lattici, butirrato ed integratori a base di quercetina possa curare l’artrite reumatoide, certi protocolli alimentari antinfiammatori (es. dieta Paleo o dieta chetogenica o mediterranea) apportano spesso dei cambiamenti e/o sollievo nella sintomatologia di chi è affetto da AR. Tentare non nuoce.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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