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Il ruolo biologico della prolattina nel tumore al seno

I ruoli della prolattina nella fisiologia e nel tumore mammario

È noto da tempo che l’ormone prolattina svolge un ruolo vitale nella crescita e nello sviluppo del seno e nella produzione di latte durante la gravidanza. La prolattina (PRL) è un ormone polipeptidico prodotto principalmente da cellule note come lattotrofi, che si trovano nella ghiandola pituitaria anteriore di tutti i vertebrati. Nell’uomo, il PRL viene prodotto anche in più siti extra-ipofisari e funziona come un ormone citochina circolante con azioni sia autocrine che paracrine. Le attività biologiche del PRL sono mediate dai recettori PRL di membrana (PRLR), membri della superfamiglia dei recettori delle citochine con caratteristiche conservate dei recettori delle citochine all’interno del dominio extracellulare. Il legame con i ligandi e l’attivazione di PRLR porta all’induzione a valle delle vie canoniche Jak2/STAT5 o Jak1/STAT3, alimentando più cascate di segnalazione tra cui PI3K / Akt e Raf / Mek / Erk. La segnalazione PRLR indipendente da Jak/Stat può anche essere mediata attraverso le chinasi c-Src e la chinasi di adesione focale (FAK).

Nella ghiandola mammaria, la PRL gioca un ruolo decisivo nella proliferazione delle cellule epiteliali e nella produzione di latte. La generazione di topi PRL e PRLR knockout (KO) ha dimostrato che le vie PRL e PRLR sono regolatori chiave nello sviluppo della ghiandola mammaria. Oltre alla sua funzione essenziale nella biologia delle ghiandole mammarie, la PRL ha azioni riproduttive, metaboliche, osmoregolatrici e immunoregolatrici in diversi tessuti. L’importanza della PRL nello sviluppo e nel rischio di cancro al seno è meno ben definita rispetto agli steroidi ovarici. Simile agli estrogeni e al progesterone, possono essere elevati livelli di PRL ed aumentare lo sviluppo del tumore mammario nei topi e nelle donne, livelli elevati di PRL sono correlati con un aumento del rischio di cancro al seno e metastasi. È interessante notare che PRL e PRLR nucleare fanno salite l’espressione dei recettori degli estrogeni (ERα) e del progesterone (PR-A). Al contrario, gli studi hanno anche dimostrato che l’attivazione del PRLR può sopprimere il fenotipo mesenchimale (cioè immaturo, simile all’embrionale) e ridurre il comportamento invasivo.

La perdita di espressione di PRLR nel cancro al seno può essere associata a una scarsa differenziazione e tumori più grandi, mentre le firme di espressione genica di una via PRL / PRLR attivata sono associate a tumori ben differenziati, metastasi ridotte e sopravvivenza globale più elevata. Tali risultati indicano che la PRL può avere un ruolo sia pro-oncogenico che soppressore delle metastasi nel cancro al seno. Supportano anche l’idea di un dialogo incrociato tra le azioni di PRL e gli ormoni steroidei. Come accennato in precedenza, i principali effettori a valle della segnalazione PR e PRLR includono la famiglia STAT di fattori di trascrizione latenti. Le proteine ​​STAT1, STAT3 e STAT5 sono coinvolte in tutte le fasi dello sviluppo della ghiandola mammaria. Gli esperimenti di delezione genetica suggeriscono che queste proteine ​​sono più importanti nello sviluppo postnatale. Le isoforme della proteina STAT5, codificate dai geni STAT5A e STAT5B, sono necessarie e sufficienti per l’alveologenesi e l’espressione dei geni delle proteine ​​del latte durante la gravidanza avanzata e l’allattamento.

Dialogo fra prolattina e progesterone nel tumore mammario

Sia il progesterone che la PRL sono anche importanti regolatori delle proteine ​​STAT. Le funzioni di specifiche proteine ​​STAT hanno importanti implicazioni per il loro potenziale ruolo nella progressione del cancro al seno. Ad esempio, si ritiene che STAT1 sia un soppressore del tumore che spesso viene perso nei tumori ER+. Alti livelli di pSTAT1 nei tumori al seno ER+ delle donne in post-menopausa sono associati a una maggiore sopravvivenza libera da malattia. Questo ruolo soppressivo può dipendere dallo stato della menopausa poiché alcuni studi clinici hanno osservato una sopravvivenza globale e libera da malattia più scarsa nelle donne in premenopausa con STAT1 elevato. Il ruolo di STAT5 nel cancro al seno è complesso. Fosforilazione e localizzazione nucleare di STAT5 nel cancro al seno sono predittori positivi della risposta alla terapia endocrina; e le pazienti con STAT5 più attivato hanno un rischio ridotto di recidiva della malattia e morte. Tuttavia, STAT5 sembra anche avere un ruolo nella formazione del tumore.

Simile a STAT3, STAT5 e PR interagiscono e STAT5a interagiscono con il recettore del progesterone nei siti PRE. Solo l’isoforma PR-B abilita la segnalazione STAT5a. La fosforilazione di PR-B a serina 81 (un sito assente da PR-A) induce l’espressione di STAT5a e in un loop di segnalazione feed-forward, l’attivazione di STAT5a coopera con PR-B fosforilato per guidare l’espressione di un set di geni specifico co-regolato da STAT, incluso WNT1, collegando così questo programma di segnalazione del PR-B alla segnalazione cellulare PRL / PRLR. Nelle cellule di cancro al seno, è stato scoperto che l’espressione di MMP9 indotta da PRL dipende dalla co-espressione di PR-B. La metalloproetasi 9 (MMP-9) è una proteasi che scompone la matrice extracellulare (ECM) consentendo la mobilità e alle cellule maligne di fuoriuscire come metastasi. Questi dati illustrano un ruolo cooperativo per progesterone e prolattina nella segnalazione pro-tumorigenica rilevante per l’azione ormonale alterata nel tessuto mammario mammograficamente denso.

Comprendere i dettagli del dialogo incrociato tra queste due vie di segnalazione può fornire ulteriori informazioni sul ruolo della regolazione ormonale nel contesto di una maggiore densità mammaria. Ciò può far aprire nuove strade di ricerca in un potenziale mezzo per bloccare le interazioni rilevanti e le vie di segnalazione in ordine per prevenire lo sviluppo del cancro al seno nelle donne ad alto rischio.

Il ruolo della proteina indotta dalla prolattina (PIP)

Alla fine del 20 ° secolo, gli scienziati hanno descritto la proteina fluida 15 della malattia cistica lorda (GCDFP-15) come una delle proteine ​​presenti nel fluido cistico dalla mastopatia. Successivamente questa proteina acida è stata trovata nel terreno di coltura dalle cellule T47D del cancro al seno come due forme proteiche. Il suo livello è stato significativamente aumentato in seguito all’induzione della prolattina (hPRL), che alla fine ha portato a nominarla proteina indotta dalla prolattina (PIP). L’espressione della PIP è generalmente limitata alle cellule con proprietà apocrine, come nelle ghiandole apocrine dell’ascella, della vulva, della palpebra, del condotto uditivo e della vescicola seminale. Tuttavia, la PIP è stata rilevata anche nelle cellule sierose delle ghiandole salivari, nelle ghiandole sottomucose dei bronchi e nelle ghiandole lacrimali accessorie. La PIP è generalmente espressa dai tessuti normali del seno, ma è altamente presente nell’epitelio apocrino metaplastico / iperplastico della cisti mammaria e del fluido cistico mammario.

Nei primi studi, è stato dimostrato che la PIP è assente nell’epitelio mammario normale o la sua espressione è molto bassa e / o difficile da rilevare, mentre nei tumori al seno la PIP è spesso espressa e presente in grandi quantità. Diversi primi studi hanno rivelato che la PIP è particolarmente presente nei carcinomi mammari con caratteristiche apocrine. Inoltre studi successivi hanno mostrato che l’espressione della PIP diminuisce nei carcinomi apocrini avanzati ed era significativamente inferiore nei carcinomi infltranti, in particolare nei tumori linfonodi positivi, rispetto ai carcinomi in situ. Allo stesso modo, livelli significativamente più bassi di PIP sono stati trovati nel tessuto mammario invasivo quindi nel tessuto normale adiacente.

La PIP ha attività enzimatica proteasica. Poiché la fibronectina è uno dei substrati della PIP, si ritiene che la PIP partecipi alla degradazione della matrice extracellulare e quindi sia coinvolta nella progressione del cancro al seno. Oltre alla fibronectina, la PIP lega numerose proteine ​​tra cui alcune cellulari (actina, β-tubulina) e plasmatiche (fibrinogeno, albumina sierica e α2-glicoproteina zinco). Nel carcinoma mammario ER-negativo, l’espressione di PIP è auto-regolata dal ciclo di feedback positivo tra PIP, ERK e la segnalazione Akt / PkB. Nelle cellule mammarie apocrine molecolari umane il PIP secreto, per la sua attività proteolitica, degrada la fibronectina in peptidi che attivano le β1-integrine. Questi a loro volta accendono segnali intracellulari (tirosin chinasi e chinasi mitogeniche) che promuovono la sopravvivenza cellulare e le metastasi.

Con l’introduzione di una nuova classificazione molecolare basata sul profilo di espressione genica, sono stati discriminati i seguenti sottotipi molecolari di cancro al seno: tipo basale, arricchito con HER2, luminale A, luminale B e normale. Secondo questa nomenclatura, le quantità più elevate di mRNA PIP sono state trovate nel sottotipo A luminale, quindi nei sottotipi arricchiti con HER2 e simili a quelli normali, e l’espressione più bassa è stata osservata nel sottotipo di tipo basale. Poiché in molti studi l’espressione PIP era correlata a tumori al seno di basso grado, è stato proposto che un’elevata espressione di questo marker fosse un predittore di buona prognosi. Dal punto di vista clinico, è anche importante che i casi con elevata espressione di PIP siano stati caratterizzati da una sopravvivenza libera da malattia più lunga e da una sopravvivenza globale.

Più recentemente, è stato dimostrato che un alto livello di espressione di PIP è positivamente correlato con la risposta delle pazienti con carcinoma mammario alla chemioterapia adiuvante standard (doxorubicina + ciclofosfamide). Inoltre, abbiamo dimostrato che i livelli di proteina PIP e mRNA diminuiscono insieme al grado di malignità del tumore e che l’espressione di PIP è la più bassa nei casi tripli negativi (ER-, PR-, HER2-) con prognosi sfavorevole. Infine, poiché la PIP non è stata trovata nei tumori gastrointestinali, nelle strutture broncopolmonari e nei tumori genito-urinari, questo marcatore specifico del carcinoma mammario e le sue metastasi possono essere utilizzati per distinguere metastasi mammarie a distanza da altri tumori primari e secondari, essendo anche un potenziale marcatore per micrometastasi mammarie ai linfonodi ausiliari.

Gli ultimi sviluppi della ricerca

Ultimamente, studi recenti condotti presso il VCU Massey Cancer Center trovano una forte evidenza che la prolattina agisce anche come un importante contributo allo sviluppo del cancro al seno e che l’ormone potrebbe informare la creazione di farmaci mirati per il trattamento di molteplici forme di malattia. Gli ormoni hanno proteine ​​sulla loro superficie cellulare chiamate recettori che ricevono e inviano messaggi biologici e regolano la funzione cellulare. Il Dr Clevenger, MD, PhD, e il suo team hanno scoperto una nuova forma alterata del recettore della prolattina chiamata isoforma intermedia del recettore della prolattina umana (hPRLrI), che guida direttamente il cancro al seno. I ricercatori hanno osservato che questa versione modificata del recettore interagiva con altre forme del recettore per trasformare le cellule mammarie benigne in cellule maligne; e la presenza di hPRLrI nelle cellule del cancro al seno era associata al carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), un rapido tasso di riproduzione cellulare e scarsi risultati.

Attraverso uno studio separato, il laboratorio di Clevenger ha sostanzialmente impedito la crescita del tumore in modelli preclinici di carcinoma mammario ER-positivo utilizzando un inibitore dell’istone deacetilasi 6 (HDAC6), un enzima nel citoplasma associato alla prolattina. Il team ha già avuto successo in laboratorio per arrestare la crescita del cancro al seno disattivando STAT-5, il fattore di trascrizione responsabile della produzione di prolattina. In questa nuova ricerca, gli scienziati hanno scoperto che la funzione di regolazione della prolattina di STAT-5 dipende dualmente dall’enzima HDAC6 e dal gene HMGN2 che codifica un’altra proteina legante il DNA. Hanno anche scoperto che il recettore degli estrogeni (ER-alfa) era altamente e quasi esclusivamente interattivo con STAT-5 nei siti in cui erano presenti anche HDAC6 e HMGN2. Ciò suggerisce che sia il recettore degli estrogeni che il recettore della prolattina possono cooperare attraverso l’attivazione di STAT-5 per avviare lo sviluppo del cancro al seno.

In effetti, il trattamento delle cellule di cancro al seno ER-positive con un inibitore HDAC6 ha drasticamente ostacolato la progressione del tumore. Il dottor Clevenger ha affermato che questi risultati supportano l’argomentazione secondo cui i futuri approcci nella progettazione di farmaci potrebbero dover mirare specificamente all’hPRLrI e potrebbero in ultima analisi fornire informazioni anche alle applicazioni diagnostiche avanzate per il cancro al seno.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Craig JM et al. Endocrinology. 2021 May; 162(5):bqab036.

Grible JM et a. NPJ Breast Cancer. 2021 Mar 26; 7(1):37.

Hakim S et a.l iScience. 2020 Sep 19; 23(10):101581.

Leehy KA et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 176:88.

Gangadharan A et al. Breast 2018; 39:101-109.

Lim E et al. Brit J Cancer. 2016; 115(8):909–911.

Parris TZ et al. Int J Cancer 2014; 134:1617-1629.

Brisken C. Nat Rev Cancer. 2013; 13(6):385–96.

Joshi PA, et al. Nature. 2010; 465(7299):803–807.

Greendale GA et al. Breast Ca Res Treat. 2007; 105(3):337.

Honma N et al. Histopathology 2005; 47:195- 201.

Widschwendter A et al. Clin Cancer Res. 2002; 8(10):3065.

Freeman ME et al. Physiol Rev. 2000; 80(4):1523.

Clark JW et al. J Cancer 1999; 81:1002-1008.

Russo J et al. Breast Ca Res Treat. 1999; 53(3):217.

Wennbo H et al. J Clin Invest. 1997; 100(11):2744.

Fiel MI et al. Acta Cytologica 1996; 40:637-641.

Murphy LC et al. J Biol Chem 1987; 262:15236-241.

Haagensen DE et al. Am J Obst Gyn 1980; 138:25-32.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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