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I farmaci contro il COVID-19: le ultime novità pratiche al di fuori dall’accademia

Ad oggi, SARS-CoV-2, l’agente patogeno eziologico della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), ha infettato più di 154 milioni di persone e ha causato 3,23 milioni di vite in tutto il mondo. L’approvazione e la distribuzione capillare di diversi vaccini altamente efficaci, insieme ad altre misure di salute pubblica, ora consente la possibilità di controllare la pandemia COVID-19. Tuttavia, nuove varianti genetiche di SARS-CoV-2 stanno emergendo e si stanno diffondendo a una velocità allarmante. In particolare, l’efficacia del vaccino può essere ridotta contro un certo numero di queste varianti, denominate varianti di preoccupazione (VOC). Oltre ai vaccini profilattici, anche i farmaci antivirali gravi sono stati riproposti come interventi terapeutici contro COVID-19. Uno di questi esempi è remdesivir, che è un farmaco antivirale ad azione diretta mirato alla RNA polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2. Inoltre, alcuni farmaci antivirali diretti dall’ospite sono oggetto di indagine. Ci si aspetta che i farmaci diretti dall’ospite abbiano una migliore efficacia contro SARS-CoV-2 perché prendono di mira direttamente i geni dell’ospite e, rispetto ai geni virali, i geni dell’ospite hanno una minore propensione alla mutazione.

A differenza dei vaccini, che aiutano le persone sane a difendersi dal virus, la ricerca sui farmaci è alla ricerca di farmaci che rallentano o arrestano la riproduzione del virus nel corpo di persone già infette. I virus non possono riprodursi da soli. Invece, introducono il proprio materiale genetico nelle cellule del loro ospite e li costringono a produrre nuovi virus. Le proteine ​​come la principale proteasi del virus svolgono un ruolo importante in questo processo. La proteasi taglia le catene proteiche prodotte dalla cellula ospite secondo il modello del materiale genetico del virus in parti più piccole che sono necessarie per la sua riproduzione. Se la proteasi principale è bloccata, il ciclo può eventualmente essere interrotto; il virus non può più riprodursi e l’infezione è sconfitta. È probabile che questa campagna di vaccinazione effettiva, le prossime esplosioni di epidemie di COVID saranno gestite con farmaci, poiché la maggior parte delle infezioni sono trattate con antibiotici. Questo è il motivo per cui i ricercatori stanno concentrando l’attenzione su molecole naturali o sintetiche in grado di interferire con il virus.

Nell’ultimo studio sull’argomento, gli scienziati hanno identificato e caratterizzato un piccolo inibitore della molecola mirato alla serina proteasi transmembrana umana di tipo II TTMPRSS2, che svolge un ruolo essenziale nella scissione proteolitica e nell’innesco della proteina spike di SARS-CoV-2. Hanno testato l’efficacia antivirale dell’inibitore contro SARS-CoV-2 e altri due COV (B.1.1.7 e B.1.351). Inoltre, hanno esaminato se questo inibitore può ridurre la morbilità e la mortalità indotte da SARS-CoV-2 nei topi. Gli scienziati hanno sviluppato una libreria di composti che imitano i peptidi con testate che intrappolano la serina (ketobenzotiazolo) e li hanno sottoposti a screening per identificare i composti in grado di inibire l’attività proteolitica di TMPRSS2. Dai risultati dello screening, il composto N-0385 ha mostrato la massima potenza nell’inibire TMPRSS2 a concentrazioni nanomolari (un miliardesimo). In particolare, il composto non ha mostrato alcun effetto di tossicità sulle cellule anche se usato a una concentrazione superiore a quella efficace. Conducendo immagini in fluorescenza, gli scienziati hanno scoperto che il composto è efficace al 99% a dosi nanomolari.

Successivamente, gli scienziati hanno determinato la potenza di N-0385 contro le varianti britanniche (B.1.1.7) e sudafricane (B.1.351) di SARS-CoV-2. Utilizzando una variante canadese precedentemente circolante di SARS-CoV-2 come variante di riferimento, hanno osservato che il composto ha un’efficacia comparabile nell’inibire la variante di riferimento e la variante del Regno Unito. Quando somministrato per via intranasale a topi nella fase iniziale dell’infezione, il composto mostra un’elevata efficacia nel prevenire patologie e mortalità indotte da SARS-CoV-2. Un mese fa, i ricercatori dell’Università di Hong Kong hanno scoperto che l’antimicrobico Clofazimina, in combinazione con antibiotici come rifampicina e dapsone per il trattamento della lebbra, inibisce i coronavirus, incluso SARS-CoV-2. Lo studio ha dimostrato che il farmaco contro la lebbra clofazimina, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e incluso nell’elenco dei farmaci essenziali dell’Organizzazione mondiale della sanità, ha mostrato una potente attività antivirale contro la SARS-CoV-2. Il farmaco ha anche prevenuto l’esagerata risposta infiammatoria legata al COVID-19 grave. I risultati si basavano sui risultati di uno studio di fase II che ha valutato la clofazimina come trattamento domiciliare per l’infezione da SARS-CoV-2.

La clofazimina agisce bloccando l’ingresso virale nelle cellule e alterando la replicazione dell’acido ribonucleico (RNA). Oltre alla quantità di virus nei polmoni, il farmaco ha anche ridotto la diffusione virale, una condizione potenzialmente contagiosa quando il virus si replica nel corpo e viene rilasciato nell’ambiente. Il farmaco sembra avere un’attività pan-coronavirus, il che significa che potrebbe essere utilizzato non solo per SARS-CoV-2 ma anche per altri coronavirus che potrebbero minacciare la salute pubblica globale. Attualmente, la sperimentazione di fase 2 della clofazimina con interferone beta-1b per il trattamento di persone con COVID-19 è in corso presso l’Università di Hong Kong. I ricercatori hanno anche scoperto che la co-applicazione di clofazimina e remdesivir influisce sulla replicazione di SARS-CoV-2. Il farmaco può essere utilizzato per aumentare la disponibilità di remdesivir, che è costoso e ha un’offerta limitata. Successivamente, la clofazimina ha mostrato non solo una potente sinergia in termini di carica virale, ma anche una limitata replicazione virale e una ridotta diffusione virale nel lavaggio nasale, cosa non ottenibile con il remdesivir terapeutico o la sola clofazimina.

Una strategia che da diversi anni ha preso piede nella lotta alle malattie infettive e contro i tumori è il cosiddetto “drug repurposing”, ovvero il riposizionamento di farmaci già noti usati per trattare certe condizioni a favore di altre apparentemente non correlate. I ricercatori si sono serviti del DRH, la libreria Drug Repurposing Hub per identificare piccoli composti in grado di inibire SARS-CoV-2 utilizzando studi sperimentali sia in vitro che in vivo. Queste molecole potrebbero essere utilizzate per progettare un nuovo sistema terapeutico contro l’infezione da SARS-CoV-2. La libreria DRH comprende 6.710 composti per lo più approvati dalla Food and Drug Administration (FDA). Alcuni dei composti presenti nella libreria sono entrati nelle sperimentazioni cliniche o sono ampiamente caratterizzati in studi preclinici. In questo studio solo 200 composti attivi, su 6710 molecole totali, potrebbero inibire l’infezione da SARS-CoV-2. Tra queste, solo 40 composti sono stati determinati come inibitori della replicazione di SARS-CoV-2 con vari meccanismi. Fra questi ci sono molecole naturali come proscillaridina, emetina e sangivamicina, ed altre sintetiche come obatoclax, omipalisib e BAY2402234.

Il più efficace di tutti è sembrato l’obatoclax, un farmaco usato contro i tumori perché interferisce su una proteina della vitalità cellulare, l’oncogene Bcl-2. Ma siccome altri inibitori di Bcl-2 testati hanno avuto effetto debole o nullo, il meccanismo antivirale del composto deve per forza essere diverso da quello che si conosce contro la proteina Bcl-2. In un modello di infezione di topo, obatoclax è risultato in grado di ridurre i titoli di SARS-CoV-2 fino a dieci volte. Una tale diminuzione della carica virale può essere associata a una diminuzione della mortalità nei pazienti COVID-19. Si aggiunge a queste nozioni, che l’originale ipotesi dell’efficacia nella niclosamide nel contrastare la replicazione del SARS-CoV2 ha trovato conferme. La niclosamide è un farmaco molto vecchio usato da decenni per combattere le infezioni da vermi ed altri parassiti. E’ molto semplice da sintetizzare, molto economica e anche ben sicura e tollerata. Basti pensare che è risultata efficace anche contro le cellule staminali maligne di alcune forme di leucemia umana (T-AML). Ecco quindi un caso di “drug repurposing” di successo nella lotta al COVID.

Uno studio pubblicato a fine Aprile, infine, indica che certi antivirali correntemente usati per trattare l’infezione cronica da epatite C (HCV), hanno sinergia di azione con il remdesivir ovvero il primo antivirale ufficiale testato contro il COVID-19. Mentre questo attacca la RNA polimerasi del virus, i farmaci anti-HCV inibirebbero la proteasi maggiore, quell’enzima che processa le proteine virali facendole maturare. I ricercatori hanno notato che 4 farmaci anti-HCV – vaniprevir, simeprevir, grazoprevir e paritaprevir, hanno inibito la proteasi PLpro del SARS-CoV2. Questo fa ben sperare che se ci saranno ondate future di COVID-19, l’uso di farmaci esistenti o comunque specifici possa limitare la diffusione del virus, per evitare soprattutto la comparsa di nuove pandemie. I vaccini correnti, infatti, sembrano avere efficacia protettiva compresa fra 6 mesi ed 1 anno, un po’ come i vaccini influenzali. Non si può sapere in anticipo le mosse delle autorità competenti, se impiegare qualcuno di questi farmaci in via profilattica generale oppure nel trattamento ospedaliero, in regime di ricovero nelle terapie intensive per i casi più gravi.

Nel caso dei farmaci “repurposed”, si tratta di molecole maneggevoli, già conosciute dal punto di vista dell’efficacia, della sicurezza o degli effetti collaterali. Il che fa pensare, per logica, che saranno i primi a trovare la strada verso la clinica. Anche perché, il fondamento del “drug repurposing” è quello di risparmiare risorse e tempi, in un periodo storico in cui le risorse stanno limitandosi ed i tempi devono restringersi. 

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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