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Fattore di crescita si, ma non per il midollo: come il TGF-beta aiuta la leucemia al posto del sangue

L’insufficienza del midollo osseo dovuta alla leucemia mieloide acuta (LMA) è un fattore significativo alla base dell’alto tasso di morbilità e mortalità della malattia. Precedenti studi sui topi suggeriscono che le cellule AML inibiscono le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (sangue) sane (HSPC). Sebbene la LMA costituisca solo l’1% circa di tutti i tumori, è il secondo tipo più comune di leucemia diagnosticata, secondo l’American Cancer Society. L’AML colpisce il sangue e il midollo osseo, il tessuto spugnoso all’interno delle ossa in cui vengono prodotte le cellule del sangue. Il tasso di mortalità è alto: per le persone di età pari o superiore a 20 anni, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è un misero 26%. I meccanismi con cui si sviluppa la LMA non sono completamente compresi, ma generalmente si ritiene che inizi nelle cellule staminali emopoietiche o progenitori.

Questi si sviluppano in cellule mieloidi e, a loro volta, diventano globuli rossi, globuli bianchi o piastrine. Ma se alcuni meccanismi genetici (ad esempio mutazione genetica, trascrizione o traduzione) vengono alterati, la cellula staminale può diventare maligna. Uno studio pubblicato sulla rivista Stem Cells aggiunge a questa portata di conoscenza mostrando come i fattori cellulari secreti, in particolare una citochina chiamata fattore di crescita trasformante beta 1 (TGFβ1), porta a una rottura nella produzione di globuli sani negli esseri umani. I risultati dello studio indicano che il blocco del TGFβ1 potrebbe migliorare l’emopoiesi nei pazienti con LMA. Questo ultimo studio, dei ricercatori della Heinrich-Heine-University Düsseldorf, è stato progettato per indagare quale ruolo potrebbero svolgere i fluidi secreti dalle cellule leucemiche nell’inibire la crescita di staminali ematopoietici sani e HSPC.

L’idea che il TGF-beta possa causare disturbi nel funzionamento del midollo osseo durante la leucemia non è nuova. Gli scienziati hanno esplorato diversi aspetti dell’espressione genica guidata da TGFbeta e dei prodotti in termini di citochine, fattori di crescita, segnalazione cellulare e fattori umorali o di superficie che interagiscono tra le cellule normali e maligne. L’espansione clonale maligna nella leucemia è accompagnata da un impoverimento della cellularità del midollo; anche negli stadi pre-leucemici (mielodisplasia) l’istologia mostra che mentre i progenitori normali si riducono di numero, i fibroblasti e altri tipi di cellule aumentano. I fibroblasti sono stimolati a duplicarsi in risposta al TGF-beta1 e questo si spiega mentre il midollo malato si irrigidisce e si svuota (mielofibrosi). Ultimamente, gli scienziati hanno dimostrato che l’asse delle chemochine CXCL12 / CXCR4 è fondamentale nelle interazioni tra lo stroma e i progenitori anomali.

Thomas Schroeder, MD, PhD, autore di riferimento per il team di ricerca, Department of Hematology, Oncology and Clinical Immunology, AlphaMed Press, ha spiegato gli esperimenti: “Esperimenti che utilizzano mezzi condizionati dalle cellule AML per affrontare i meccanismi secretori sono stati eseguiti in precedenza, ma principalmente nei topi. Al fine di ottenere nuove informazioni su come questo si manifesta negli esseri umani, ci siamo concentrati sull’interazione tra cellule leucemiche e progenitori sani utilizzando un sistema in vitro, che modella la situazione in vivo dell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule AML. Ciò è stato ottenuto esponendo il midollo osseo sano -contenente progenitori CD34+ a supernatanti derivati ​​da linee cellulari LMA e pazienti con LMA di nuova diagnosi. (CD34 è un marker staminale umano, mentre i supernatanti sono i prodotti secreti dalle cellule).

Ha continuato: “I nostri risultati hanno rivelato che l’esposizione a supernatanti derivati da LMA ha inibito in modo significativo la proliferazione, il ciclo cellulare, la formazione di colonie e la differenziazione di cellule staminali CD34+ sane. Cioè, i progenitori che formeranno il sangue. Ulteriori esperimenti hanno determinato che le cellule leucemiche inducono l’inibizione funzionale di HSPC sano, almeno in parte attraverso TGFβ1. Il blocco del percorso TGFβ1 è qualcosa che potrebbe essere ottenuto farmacologicamente con un inibitore TGFβ1, come SD208 che esiste già da alcuni anni. I nostri dati indicano che questo potrebbe essere un approccio promettente per migliorare l’emopoiesi nei pazienti con leucemia mieloide acuta. La possibilità di mirare al TGFβ1 per consentire l’espansione delle cellule staminali e progenitrici normali è un promettente per i trattamenti futuri”.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Jäger P, Geyh S et al. Stem Cells 2021 May 20.

Yuan B et al. PLoS One 2020; 15(11):e0242809.

Fathi E et a. Adv Pharm Bull. 2020; 10(2):307-314.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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