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Addentro alle risposte molecolari: la strada del futuro per scovare gli antivirali perfetti

I vaccini COVID-19 sono il modo più efficace per prevenire l’infezione da coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2). Per le persone che sono già infette, una nuova ricerca suggerisce che lo stimolatore di piccole molecole dei geni dell’interferone (STING) agonista-1, diABZI, può essere efficace nel controllare l’infezione da SARS-CoV-2, comprese quelle causate da varianti. Guidati da Sara Cherry dell’Università della Pennsylvania, i risultati preclinici hanno mostrato che la somministrazione di una dose dell’agonista diABZI alla mucosa respiratoria 12 ore dopo l’infezione da SARS-CoV-2 nei topi era altamente protettiva. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Science Immunology. I risultati del team hanno mostrato che SARS-CoV-2 ha prodotto una risposta immunitaria innata ritardata nelle cellule epiteliali respiratorie, permettendogli di diffondersi e infettare più polmoni. Dati i risultati precedenti, i ricercatori hanno cercato di stimolare altre vie immunitarie innate per consentire il rilevamento e la neutralizzazione di SARS-CoV-2.

Hanno scoperto che SARS-CoV-2 non alterava i livelli di interferone (IFN) poiché non c’era differenza tra cellule non infette e cellule infette da SARS-CoV-2. Ciò ha suggerito che il virus non ha bloccato l’attivazione dell’IFN, ma piuttosto ha eluso la loro risposta, rendendo gli agonisti dell’IFN una valida terapia da considerare. Poiché le proteine ​​come gli IFN sono difficili da produrre su larga scala per uso terapeutico, i ricercatori hanno deciso di identificare ulteriori molecole simili a farmaci che potrebbero attivare l’immunità antivirale innata. I ricercatori hanno esaminato una libreria di 75 agonisti che prendono di mira diversi percorsi di rilevamento dei recettori di riconoscimento dei modelli nelle cellule Calu-3, cercando quelli che potrebbero potenzialmente inibire SARS-CoV-2. Sono atterrati sugli agonisti di STING a causa della loro capacità di causare una riduzione di 100 volte dei livelli di RNA virale. Gli agonisti di STING sono anche efficaci nello stimolare la produzione di IFN e citochine infiammatorie tramite l’attivazione della via TBK1-IRF3.

A una dose bassa con un basso tasso di tossicità, la somministrazione dell’agonista STING diABZI ha causato una drammatica inibizione dell’infezione da SARS-CoV-2 e una riduzione di circa 1.000 volte dei livelli di RNA virale nelle cellule. Gli effetti antivirali di diABZI hanno continuato a manifestarsi nelle cellule Calu-3 1 ora prima dell’infezione o 3 ore dopo l’infezione. Simile al trattamento con IFN di tipo I, diABZI ha aiutato a reprimere l’infezione da COVID-19 nelle cellule epiteliali respiratorie umane primarie e trasformate, con una riduzione di circa 1.000 volte. Ulteriori analisi hanno mostrato che il meccanismo d’azione di diABZI si basava sulla segnalazione IFN. I ricercatori hanno dichiarato: “Ciò suggerisce che diABZI sarà attivo contro un’ampia gamma di varianti SARS-CoV-2 e probabili coronavirus aggiuntivi. Poiché diABZI può anche inibire la replicazione del virus della parainfluenza umana e del rinovirus nelle cellule in coltura, gli agonisti di STING possono essere più ampiamente attivi contro i virus respiratori.

L’agonista STING ha attivato 403 geni, 146 dei quali associati a percorsi IFN antivirali. Ciò includeva aumenti degli IFN di tipo I e III dopo il trattamento. L’agonista ha anche abbassato il tasso di infettività virale e infiammazione polmonare nei topi transgenici K18 hACE2, trattati con diABZI che esprimevano ACE2 umano. Dopo 7 giorni di infezione, i topi trattati con una dose intranasale di diABZI hanno perso meno peso corporeo rispetto ai loro omologhi non trattati, che hanno perso il 25% del loro peso. Il trattamento ha stimolato interferoni, citochine e chemochine, indicando benefici per l’immunità protettiva contro SARS-CoV-2. Il composto non solo controllava l’infezione da SARS-CoV-2, ma era anche protettivo contro di essa. Topi a cui è stata somministrata una singola dose intranasale di diABZI, risultavano protetti contro la variante B.1.351, nota per la sua rapida trasmissione e la capacità di eludere gli anticorpi neutralizzanti. I topi trattati prima o dopo l’infezione hanno mostrato una riduzione della carica virale nel polmone e nei turbinati nasali.

I topi trattati avevano anche meno probabilità di perdere peso a causa del virus. Quindi questo farmaco potrebbe essere usato come preventivo in futuro, in modo similare a qualche farmaco usato per prevenire le sindromi influenzali. Nel frattempo, un team indipendente di ricercatori ha individuato due sostanze con effetto anti-coronavirus, o meglio due nuovi farmaci antivirali bloccanti NOD2 ad ampio spettro che inibiscono la replicazione di una serie di virus: GSK717 e GSK583. NOD2 è un recettore proteico che riconosce il peptidoglicano muramil-dipeptide (MDP) presente in alcuni batteri e virus a RNA. In risposta al rilevamento di MDP, NOD2 lancia una risposta immunitaria. GSK717 inibisce la replicazione dei flavivirus (la famiglia che include Zika e Dengue), alfavirus, enterovirus e SARS-CoV-2. GSK583, invece, è un agente inibitore di RIPK2 (un mediatore del segnale NOD2) che si è dimostrato particolarmente efficace contro gli enterovirus, il gruppo che include il comune raffreddore, la poliomielite e l’afta epizootica.

GSK717 e GSK583 sono principalmente farmaci antinfiammatori che possono inoltre portare benefici ai pazienti che soffrono degli effetti infiammatori comunemente associati a flavi, alfa, entero e coronavirus. Gli autori dello studio, quindi, promuovono ulteriori ricerche sull’identificazione di composti antivirali ad ampio spettro che sopprimono le azioni del recettore NOD2. Il loro studio evidenzia anche il meccanismo potenzialmente nuovo di sfruttamento dell’espressione di NOD2 intrapreso da nuovi virus per eludere le risposte immunitarie. Anche prima della pandemia COVID-19, parti del mondo sono state soggette a epidemie locali di virus come febbre gialla, afta epizootica e dengue. Poiché SARS-CoV-2 è attualmente in prima linea nella ricerca medica mondiale, la produzione di composti che affrontano con successo questa e altre epidemie virali, potrebbe finire per produrre grandi passi avanti nell’eradicazione di virus persistenti decennali.

Infine, un team giapponese dell’Università di Hokkaido ha scoperto una branca di risposta immunitaria contro l’infezione da SARS-CoV2 dipendente dal recettore immunitario RIG-I, che rileva i virus a RNA. Gli agenti patogeni microbici nel nostro corpo vengono rilevati da proteine chiamate recettori di riconoscimento del pattern (PRR), che attivano anche risposte immunitarie a questi agenti patogeni. Le infezioni virali vengono rilevate da un sottoinsieme di PRR; gli scienziati hanno concentrato la loro attenzione sulla proteina RIG-I, che appartiene a questo sottoinsieme. RIG-I è noto per essere fondamentale per il rilevamento e la risposta ai virus a RNA come il virus dell’influenza. Gli scienziati hanno studiato il ruolo del RIG-I e hanno scoperto che la sua carenza causava una maggiore replicazione virale. Un singolo studio precedente ha dimostrato che l’espressione di RIG-I è sottoregolata nelle cellule polmonari dei pazienti con BPCO (broncopneumopatia cronica, analoga all’enfisema polmonare).

Utilizzando cellule polmonari primarie di due pazienti con BPCO, gli scienziati hanno dimostrato che questa sottoregolazione del RIG-I ha portato alla rilevazione della replicazione virale dopo 5 giorni. Hanno anche dimostrato che il trattamento di queste cellule BPCO con acido all-trans retinoico (ATRA), che sovraregola l’espressione di RIG-I, ha ridotto significativamente i titoli virali nelle cellule. Inoltre, utilizzando mutanti RIG-I, sono stati in grado di chiarire i meccanismi mediante i quali RIG-I ha soppresso la replicazione di SARS-CoV-2: il dominio dell’elicasi, un elemento strutturale in RIG-I, interagisce con l’RNA virale, bloccando un enzima virale responsabile della replicazione. È singolare che i meccanismi cellulari di RIG-I condividono proteine già citate sopra come TBK1 e RIPK2, poiché anche certi recettori di pattern PRRs fanno la stessa cosa per lanciare il messaggio dalla superficie cellulare al DNA. L’approfondimento ulteriore di questi meccanismi, potrebbe far avvicinare l’alba della nascita di nuove generazioni di antivirali ad ampio spettro e con selettività mai raggiunte prima.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Li M et al. Science Immunol 2021 May 18; 6(59):eabi9007.

Limonta D et al. Antimicrob Agents Chemother, 2021 May 17.

Yamada T, Sato S et al. Nature Immunol 2021 May 11.

Liu W, Reyes HM et al. J Virol. 2021 Mar 31:JVI.00490-21.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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