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Amiloidosi: non così frequente, ma cosa sta combinando il COVID-19 al di sotto?

Il COVID e le cose nascoste da indagare

Il COVID-19 è diventato straordinario non solo per la sua devastazione in tutto il mondo, ma anche per l’assoluta imprevedibilità dei suoi effetti. Mentre la maggior parte delle persone rimane illesa o soffre di un lieve attacco di malattia simil-influenzale, altre sviluppano danni agli organi rapidamente progressivi e talvolta fatali. Il COVID prolungato è oggetto di ricerca da parte di molti scienziati, che sono turbati dalla possibilità di milioni di casi di sequele croniche debilitanti a seguito di un attacco apparentemente acuto di infezione con il coronavirus SARS-CoV-2. Molto resta da sapere su tali effetti a lungo termine L’amiloide sierico A (SAA) è un marker di COVID-19 grave, che indica risposte immunitarie infiammatorie iperattive e tempeste di citochine. La SAA aumenta con la progressione della malattia fino a mille volte il livello di base nella malattia acuta. Tali livelli anormalmente alti sono caratteristici di quelli con tumori o malattie infiammatorie, che spesso hanno deposizione sistemica di amiloide con il danno associato.

La proteina SAA esiste in diverse forme. L’esamero è la forma biologicamente attiva che trasporta i lipidi in tutto il corpo durante l’infiammazione. I monomeri sono soggetti a scissione enzimatica, formando piccoli frammenti che formano fibrille amiloidi. L’amiloidosi induce infiammazione, formazione di coaguli e lesioni ai tessuti e agli organi. In questi pazienti si osservano comunemente insufficienza renale ed eventi di coagulazione. Un nuovo studio, pubblicato come preprint sul server bioRxiv*, descrive i risultati di un’analisi del ruolo svolto dal virus nella formazione dell’amiloide, con i suoi conseguenti effetti sulla salute dei vari organi e dell’intero organismo. L’identità della sintomatologia indica la possibilità che la deposizione di SAA possa essere alla base o peggiorare i sintomi di COVID-19 e può innescare sintomi a lungo termine come la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) e negli adulti (MIS-A).

L’effetto di SARS-CoV-2 sulla formazione di amiloide

Questo postulato ha stimolato l’attuale studio, in cui le simulazioni di dinamica molecolare (MD) vengono utilizzate per esaminare la relazione tra la presenza del virus e gli amiloidi SAA. L’amiloidosi non si osserva in tutte le condizioni cancerose o infiammatorie a causa della scissione degli esameri SAA dopo un aumento iniziale dell’ASA. Il conseguente calo dei livelli di amiloide può essere dovuto al fatto che è meno probabile che tali frammenti si uniscano in esameri funzionali rispetto alla proteina SAA completa. In secondo luogo, il frammento SAA1-76 più comune può passare da due motivi strutturali, uno che si rompe rapidamente, riducendo i livelli di SAA, ma si aggrega rapidamente, mentre l’altro è protetto dalla proteolisi. Il primo sarà predominante se la formazione dell’amiloide è più lenta della degradazione dell’amiloide. In condizioni acide, che favoriscono la formazione di amiloide, la forma protetta è più abbondante.

Questo scenario, o qualsiasi fallimento della scissione dell’ASA, provoca l’amiloidosi. Un tale fallimento potrebbe accadere per destabilizzazione indotta da SARS-CoV-2 di esameri SAA funzionali; una maggiore probabilità di riaggregazione del frammento SAA; o migliore stabilità della fibrilla SAA. In ognuno di questi casi, le fibrille SAA diventano più abbondanti. L’attuale studio computazionale ha esaminato tutte e tre le possibilità, con un’attenzione particolare all’effetto delle proteine ​​virali piuttosto che al materiale genetico virale. L’attenzione si è concentrata su brevi sequenze sulle proteine ​​che avrebbero potuto interagire con l’SAA per formare l’amiloide. Uno di questi è il segmento SK9 a nove residui sulla proteina dell’involucro, che interagisce facilmente con SAA. È stato scoperto che la proteina omologa su SARS-CoV interrompe l’aggregazione dell’amilina.

Destabilizzazione dell’esamero SAA

I ricercatori hanno concluso che in primo luogo, quando SK9 si lega all’esamero SAA, inibisce in modo competitivo il legame delle catene proteiche SAA tra di loro, portando a una stabilità ridotta. Ciò promuoverebbe la formazione di monomeri mediante smontaggio di esamero. Questo non solo riduce l’espressione di SAA ma promuove l’aggregazione. In secondo luogo, quando l’esamero si dissocia, i monomeri si frammentano ulteriormente in frammenti per una più facile degradazione in fibrille. Il frammento più comunemente trovato è SAA1-76. Poiché questo interagisce con SK9, si forma una nuova struttura. Questo è chiamato beta-tornante, che coinvolge molte delle strutture dell’elica nel frammento originale.

Questo porta al completo dispiegamento di uno di loro, l’elica II, e il frammento ora diventa suscettibile di facile proteolisi. Questa è chiamata forma indebolita dall’elica. In assenza di SK9, la forma SAA1-76 può cambiare nella forma a elica rotta, che corrisponde alla forma monomerica protetta. Questo non è influenzato dal segmento virale. Pertanto, la sequenza SK9 amiloidogenica destabilizza l’esamero, spostando la distribuzione delle due forme di SAA1-76 verso la forma che è prontamente aggregata. Se il segmento virale destabilizza anche i due motivi SAA, potrebbe aumentare le possibilità di formazione di fibrille SAA. Il segmento SK9 si lega al frammento SAA ma poi si impegna preferenzialmente con residui idrofobici e aromatici, oltre a prendere parte alle interazioni elettrostatiche.

Formazione e stabilizzazione delle fibrille

A questo punto, il monomero SAA forma un filamento beta all’estremità N-terminale sui primi 11 residui. Questa struttura in questa regione è la chiave per la formazione dell’amiloide perché l’assemblaggio della fibrilla inizia qui, con un filamento beta. La tendenza a formare un foglio beta nei frammenti di SAA indeboliti dall’elica, che si formano preferenzialmente in presenza del segmento virale, è un secondo impulso verso la formazione dell’amiloide. In terzo luogo, il segmento SK9 incoraggia la stabilità delle fibrille. Si lega all’esterno del frammento SAA SAA2-55, che ha la forma di un tetramero a due strati (2F2L), essendo questa la dimensione minima essenziale per la stabilità della fibrilla. Ciò indica che la stabilizzazione indiretta si sta verificando mediante un maggiore impilamento delle catene. Ciò avviene impilando preferenzialmente interazioni idrofobiche e legami idrogeno al costo delle interazioni di impacchettamento più vecchie. Le distanze di compattamento così diminuiscono, mentre l’impilamento stesso viene stabilizzato.

Quali sono le conclusioni?

Il virus SARS-CoV-2 ha effetti secondari diversi dal COVID-19, soprattutto in presenza di alcuni tumori solidi o condizioni infiammatorie che predispongono alla deposizione di amiloide e alle sue successive problematiche. Tuttavia, alti livelli di SAA non sono automaticamente associati all’amiloidosi sistemica a causa della presenza di meccanismi protettivi che riducono le concentrazioni di SAA. L’attuale studio di simulazione della dinamica molecolare mostra tre modi in cui il virus aggira queste protezioni. Di conseguenza, l’amiloidosi può essere alla base delle numerose e varie manifestazioni infiammatorie che compongono MIS-C e MIS-A nei sopravvissuti a COVID-19.

Ulteriori ricerche mostreranno se la formazione di fibrille fa parte della risposta immunitaria per intrappolare e neutralizzare il virus. Questa possibilità è stata suggerita rispetto all’herpes simplex, con l’amiloidosi che diventa quindi dominante per scatenare la malattia di Alzheimer. Un processo simile potrebbe essere all’opera nell’infezione da SARS-CoV-2, ma questo deve essere dimostrato da studi futuri. Il tema è delicato perché gli esperti temono che nel tempo le sequele di questa pandemia possano far emergere non solo nuove entità a carico del sistema nervoso, ma anche di tipo reumatologico.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Jana AK et al. bioRxiv preprint 2021 May 18:444723v1.

Sorić Hosman I et al. Front Immunol. 2021; 11:631299. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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