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Chemioresistenza nella leucemia: in viaggio verso rotte alternative sotto la guida di nuovi agenti

Scienziati australiani hanno trovato un modo nuovo ed efficace per trattare un cancro del sangue particolarmente aggressivo nei bambini. La leucemia linfoblastica acuta (ALL) è il tumore più comune diagnosticato nei bambini. Nonostante i notevoli miglioramenti nella sopravvivenza dei bambini affetti da ALL negli ultimi decenni, i bambini che sviluppano ALL “ad alto rischio” – sottotipi che crescono in modo aggressivo e sono spesso resistenti ai trattamenti standard – spesso ricadono e molti di questi bambini muoiono a causa della loro malattia. Un tipo comune di LLA ad alto rischio per la quale sono urgentemente necessarie nuove terapie è la “LLA simile al cromosoma Philadelphia” (LLA simile al Ph), così chiamata per la sua somiglianza con un altro tipo, la LLA Ph-positiva. Le caratteristiche genetiche condivise di questi due tipi di ALL ad alto rischio hanno portato gli scienziati a ipotizzare che possano rispondere a trattamenti simili; in particolare, una nuova classe di farmaci noti come inibitori della chinasi.

Tuttavia, gli esperimenti hanno dimostrato che i casi di ALL Ph-like che contengono una mutazione genetica nota come CRLF2r – circa la metà di tutti i casi di questo sottotipo – rispondono scarsamente agli inibitori della chinasi se usati come singolo agente. Da allora gli scienziati hanno studiato se gli inibitori della chinasi sono più efficaci se usati in combinazione con altri agenti. In una nuova ricerca pubblicata questa settimana sulla rivista internazionale Leukemia, gli scienziati del Children’s Cancer Institute hanno testato più di 5000 farmaci in combinazione con l’inibitore della Janus chinasi (JAK2), ruxolitinib, scoprendo che questo farmaco ha lavorato in sinergia con diversi tipi di farmaci antitumorali comunemente usati, i più efficaci sono gli antimetaboliti, i glucocorticoidi, gli inibitori della topoisomerasi e gli agenti diretti contro i microtubuli.

Sulla base delle loro scoperte in vitro, i ricercatori hanno quindi eseguito test in vivo in modelli viventi di malattia noti come “modelli di xenotrapianto derivati ​​​​dal paziente” (PDX) o “avatar”: topi allevati appositamente per coltivare cellule leucemiche prelevate da singoli pazienti con CRLF2r Ph-come TUTTI. I risultati hanno mostrato che l’aggiunta di ruxolitinib a un regime terapeutico comune chiamato VXL (che sta per vincristina, desametasone e L-asparaginasi) ha migliorato l’efficacia del trattamento in due avatar su tre, ottenendo la soppressione a lungo termine della crescita della leucemia in uno di questi. Ma non è tutto. Un altro team della Facoltà di Salute e Scienze Mediche dell’Università di Copenaghen, si sta concentrando su un altro aspetto della chemioresistenza in TUTTI.

Hanno studiato la trasduzione del segnale del recettore Notch1 e hanno trovato l’elemento cellulare che induce la resistenza ai farmaci; la proteina chinasi C (PKC). La maggior parte dei pazienti con T-ALL ha mutazioni nel cosiddetto gene Notch1. Questa mutazione fa sì che un recettore sulla superficie cellulare induca la crescita delle cellule tumorali. Utilizzando un farmaco che inibisce questo recettore, è possibile impedire alle cellule tumorali di dividersi e crescere. D’altra parte, un inibitore della PKC potrebbe essere adatto. In passato è stato osservato che gli inibitori delle isoforme della PKC reprimono la duplicazione cellulare o addirittura indicizzano la morte delle cellule cancerose. Sfortunatamente, le cellule tumorali sono brave ad adattarsi e in molti casi sviluppano resistenza verso l’inibitore della tacca. La sfida che gli scienziati stanno affrontando con la resistenza ai farmaci è molto difficile da superare fintanto che prendono di mira solo una proteina, in questo caso il recettore Notch1, alla volta.

Ecco perché i ricercatori hanno cercato un’opzione terapeutica che colpisca due proteine ​​contemporaneamente, rendendo molto più difficile per le cellule tumorali sviluppare resistenza. Ci sono un paio di noti inibitori Notch1 chiamati crenigacestat, JQ-FT e WC75, che hanno una doppia selettività inclusa la preferenza per le cellule leucemiche. D’altro canto, inibitori della PKC molto recenti sono enzastaurina e midostaurina; sono molto efficaci nell’uccidere le cellule tumorali. Le proteine ​​cellulari da utilizzare come bersaglio nei tumori e nella leucemia sono centinaia; più molecole specifiche sono mirate (in questo caso in combinazione), maggiore è la possibilità di cancellare le cellule maligne una volta per tutte.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Franciosa G et al. Nat Commun 2021; 12(1):2507.

Bohm JW, Sia KCS et al. Leukemia 2021 Apr 24.

Karsa M, Kosciolek A et al. Br J Cancer 2021 Apr 9. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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