Home RICERCA & SALUTE SLA per caso: quando il metabolismo cellulare sbuca dalle entità cliniche misteriose

SLA per caso: quando il metabolismo cellulare sbuca dalle entità cliniche misteriose

In uno studio su 11 pazienti medico-misteriosi, un team internazionale di ricercatori guidati da scienziati del National Institutes of Health e dell’Uniformed Services University (USU) ha scoperto una nuova e unica forma di sclerosi laterale amiotrofica (SLA). A differenza della maggior parte dei casi di SLA, la malattia ha iniziato ad attaccare questi pazienti durante l’infanzia, è peggiorata più lentamente del solito ed è stata collegata a un gene chiamato SPTLC1 che regola la produzione di grasso. I risultati preliminari hanno suggerito che il silenziamento genetico dell’attività di SPTLC1 sarebbe una strategia efficace per combattere questo tipo di SLA. Carsten Bönnemann, MD, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) del NIH e un autore senior dello studio ora apparso su Nature Medicine, ha dichiarato: “Abbiamo scoperto che una forma genetica della malattia può anche minacciare i bambini. I nostri risultati mostrano per la prima volta che la SLA può essere causata da cambiamenti nel modo in cui il corpo metabolizza i lipidi. Speriamo che questi risultati aiutino i medici a riconoscere questa nuova forma di SLA e portino allo sviluppo di trattamenti che miglioreranno la vita di questi bambini e giovani adulti. Speriamo anche che i nostri risultati possano fornire nuovi indizi per comprendere e trattare altre forme della malattia”.

Il Dr. Bönnemann guida un team di ricercatori che utilizza tecniche genetiche avanzate per risolvere alcuni dei più misteriosi disturbi neurologici infantili in tutto il mondo. In questo studio, il team ha scoperto che 11 di questi casi avevano la SLA collegata a variazioni nella sequenza del DNA di SPLTC1, un gene responsabile della produzione di una diversa classe di grassi chiamati sfingolipidi. Inoltre, il team ha lavorato con scienziati nei laboratori guidati da Teresa M. Dunn, PhD, professoressa e presidente dell’USU, e Thorsten Hornemann, PhD, presso l’Università di Zurigo in Svizzera. Insieme non solo hanno trovato indizi su come le variazioni nel gene SPLTC1 portano alla SLA, ma hanno anche sviluppato una strategia per contrastare questi problemi. Lo studio è iniziato con Claudia Digregorio, una giovane donna italiana. Il suo caso era stato così irritante che Papa Francesco le ha impartito una benedizione di persona in Vaticano prima che partisse per gli Stati Uniti per essere esaminata dal team del Dr. Bönnemann presso il Centro Clinico del NIH. Come molti altri pazienti, Claudia aveva bisogno di una sedia a rotelle per muoversi e di una cannula tracheostomica impiantata chirurgicamente per aiutarla con la respirazione.

Gli esami neurologici del team hanno rivelato che lei e gli altri avevano molti dei segni distintivi della SLA, inclusi muscoli gravemente indeboliti o paralizzati. Inoltre, i muscoli di alcuni pazienti mostravano segni di atrofia se esaminati al microscopio o con scanner non invasivi. Tuttavia, questa forma di SLA sembrava essere diversa. Alla maggior parte dei pazienti viene diagnosticata la SLA tra i 50 e i 60 anni. La malattia poi peggiora così rapidamente che i pazienti in genere muoiono entro tre-cinque anni dalla diagnosi. Al contrario, i sintomi iniziali, come la deambulazione e la spasticità, sono comparsi in questi pazienti intorno ai quattro anni di età. Inoltre, alla fine dello studio, i pazienti avevano vissuto da cinque a 20 anni in più. Ciò ha portato gli scienziati a chiedersi cosa ci fosse alla base di questa forma distinta di SLA. I primi indizi sono arrivati ​​dall’analisi del DNA dei pazienti. I ricercatori hanno utilizzato strumenti genetici di nuova generazione per leggere gli esoni dei pazienti, le sequenze di DNA che contengono le istruzioni per produrre le proteine. Hanno scoperto che i pazienti avevano vistosi cambiamenti nella stessa porzione ristretta del gene SPLTC1. Quattro dei pazienti avevano ereditato questi cambiamenti da un genitore.

Nel frattempo, gli altri sei casi sembravano essere il risultato di quelle che gli scienziati chiamano mutazioni “de novo” nel gene. Questi tipi di mutazioni possono verificarsi spontaneamente poiché le cellule si moltiplicano rapidamente prima o subito dopo il concepimento. Le mutazioni in SPLTC1 sono anche note per causare un diverso disturbo neurologico chiamato neuropatia ereditaria sensoriale e autonomica di tipo 1 (HSAN1). La proteina SPLTC1 è una subunità di un enzima, chiamato SPT, che catalizza la prima di numerose reazioni necessarie per produrre gli sfingolipidi. Le mutazioni di HSAN1 fanno sì che l’enzima produca versioni atipiche e dannose degli sfingolipidi. All’inizio, il team pensava che le mutazioni che causano la SLA scoperte potessero produrre problemi simili. Tuttavia, gli esami del sangue dei pazienti non hanno mostrato segni di sfingolipidi dannosi. A quel punto, i ricercatori non hanno compreso appieno come le mutazioni osservate nei pazienti con SLA non mostrassero le anomalie attese da ciò che era noto sulle mutazioni SPTLC1. Tuttavia, per decenni il team del Dr. Dunn aveva studiato il ruolo degli sfingolipidi nella salute e nella malattia.

Con l’aiuto del team Dunn, i ricercatori hanno riesaminato i campioni di sangue dei pazienti con SLA e hanno scoperto che i livelli di sfingolipidi tipici erano anormalmente alti. Ciò ha suggerito che le mutazioni della SLA migliorassero l’attività SPT. Risultati simili sono stati osservati quando i ricercatori hanno programmato i neuroni cresciuti in piastre di Petri per portare le mutazioni che causano la SLA in SPLTC1. I neuroni portatori mutanti hanno prodotto livelli più elevati di sfingolipidi tipici rispetto alle cellule di controllo. Questa differenza è stata migliorata quando i neuroni sono stati alimentati con l’amminoacido serina, un ingrediente chiave nella reazione SPT. Precedenti studi hanno suggerito che l’integrazione di serina può essere un trattamento efficace per HSAN1. Sulla base dei loro risultati, gli autori di questo studio hanno raccomandato di evitare l’integrazione di serina durante il trattamento dei pazienti con SLA. Il team ha eseguito una serie di esperimenti che hanno dimostrato che le mutazioni che causano la SLA impediscono a un’altra proteina chiamata ORMDL di inibire l’attività SPT. Pertanto i risultati suggeriscono che questi pazienti con SLA vivono essenzialmente senza un freno all’attività SPT. La SPT è controllata da un circuito di retroazione (feedback negativo).

Quando i livelli di sfingolipidi sono alti, le proteine ​​ORMDL si legano e rallentano l’SPT. Le mutazioni che questi pazienti portano essenzialmente in corto circuito questo circuito di feedback, ecco perché il team ha pensato che una qualche forma di interferenza avrebbe ripristinato il malfunzionamento. Per testare questa idea, il team di Bönnemann ha creato piccoli filamenti interferenti di RNA (tecnologia siRNA) progettati per disattivare i geni mutanti SPLTC1 trovati nei pazienti. Gli esperimenti sulle cellule della pelle dei pazienti hanno mostrato che questi filamenti di RNA hanno ridotto i livelli di attività del gene SPLTC1 e ripristinato i livelli di sfingosina alla normalità. Soddisfatto, il Dr. Bönnemann ha concluso: “Questi risultati preliminari suggeriscono che potremmo essere in grado di utilizzare una strategia di silenziamento genico di precisione, per trattare i pazienti con questo tipo di SLA. Inoltre, stiamo anche esplorando altri modi per controllare il processo. Il nostro obiettivo finale è tradurre queste idee in trattamenti efficaci per i nostri pazienti che attualmente non hanno opzioni terapeutiche”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Mohassel P et al. Nature Medicine 2021 May 31.

Coppens S, Am J Hum Genet. 2021; 108(5):840.

Bouscary A et al. Semin Cell Dev Biol. 2021; 112:82-91.

Gutner UA et al. Biochemistry 2019; 84(10):1166-1176.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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